华人学者发表Nature论文，揭示这种基因突变为何会导致阿尔茨海默病

晚发型阿尔茨海默病（LOAD），是阿尔茨海默病（AD）的主要亚型，通常在 65 岁后发病。针对 LOAD 的全基因组关联研究（GWAS）已经确定了多个遗传风险位点，但其潜在的疾病机制仍很大程度上不明。确定致病基因突变及其与阿尔茨海默病相关的细胞表型，一直是个难题。

2025 年 9 月 3 日，芝加哥大学 Jubao Duan 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：PICALM Alzheimer’s risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia 的研究论文。

该研究表明，PICALM 基因的一个特定突变导致小胶质细胞中有害的脂滴积聚，从而导致小胶质细胞的吞噬作用丧失，进而增加阿尔茨海默病患病风险。

小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，作为大脑中的清道夫，发挥着清除大脑中“垃圾”的重要作用，在阿尔茨海默病中也发挥着非常重要的作用。

PICALM 是晚发型阿尔茨海默病（LOAD）的第三大风险基因，但其致病机制仍不清楚。

在这项新研究中，研究团队利用识别具有等位基因特异性开放染色质的功能性全基因组关联研究（GWAS）风险突变的方法，系统地在人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中鉴定出可能的晚发型阿尔茨海默病（LOAD）风险突变，并将 PICALM  LOAD 风险等位基因与 PICALM 在小胶质细胞中特异性促进脂滴积聚的作用联系起来。

等位基因特异性开放染色质图谱揭示了 26 个 LOAD 风险位点的功能性风险突变，其中大多数特异性存在于小胶质细胞中。在小胶质细胞特异性的 PICALM 位点，单核苷酸多态性 rs10792832 的 LOAD 风险等位基因降低了转录因子 PU.1 的结合以及 PICALM 的表达，从而损害了对 β-淀粉样蛋白（Aβ）和神经纤维髓鞘碎片的摄取。

值得注意的是，携带 PICALM 风险等位基因的小胶质细胞在胆固醇合成和脂滴形成相关通路的转录水平上表现出富集现象。对小胶质细胞进行的遗传和药理学干扰，进一步证实了 PICALM 表达降低、脂滴积聚和吞噬作用缺陷之间的因果关系。

这项研究阐明了，在 PICALM 基因位点上，小胶质细胞之所以对晚发型阿尔茨海默病（LOAD）表现选择性易感性，其机制是通过有害的脂滴积聚来实现的。这项工作为开发新的阿尔茨海默病临床干预策略提供了关键的神经生物学基础。