JITC：复旦大学中山医院团队发现新的肺癌表观遗传干预靶点！

近日，复旦大学附属中山医院丁建勇、蒋家好团队就在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表最新论文，首次揭示了NSCLC中的表观遗传干预靶点——ASCC3，它可通过抑制STAT3的泛素化降解来促进免疫抑制、减弱抗肿瘤免疫应答强度，因此干预ASCC3有望与免疫治疗携手破敌[1]。

论文核心内容总结

ASCC3既往被认为具有DNA解螺旋酶活性，可参与DNA损伤及修复，由此影响癌症的发生发展[2]，有分析把它和骨髓瘤患者的不良预后联系到了一起[3]，但在NSCLC中它可能扮演了更为不光彩的角色：复旦团队初步分析癌症基因组图谱计划（TCGA）和GEO数据库资料时，发现ASCC3在NSCLC中表达显著升高，且在远处转移灶中表达多于原发灶。

就冲这一条，ASCC3就很可能参与了要命的肺癌远处转移，它的表达水平也确实与NSCLC患者总生存期（OS）呈负相关；而在细胞实验中，转染ASCC3后的NSCLC细胞确实具有更强的侵袭性，而敲除ASCC3则可有效抑制NSCLC细胞的增殖和侵袭。

ASCC3在NSCLC中高表达，且表达水平与患者不良预后相关

接下来就是标准的RNA测序+基因集富集分析组合拳了：与ASCC3表达关系最密切的基因，主要涉及I型干扰素信号等调控免疫应答的信号通路，敲除ASCC3可使ISG15、CXCL10等多个基因表达上调，同时敲除ASCC3还与JAK/STAT通路激活状态负相关；流式细胞术分析也证实，ASCC3高表达会明显减少CD8+T细胞、NK细胞等抗癌主力向肿瘤的浸润。

看来，ASCC3很可能是通过调控I型干扰素信号影响抗肿瘤免疫，而I型干扰素信号又受JAK/STAT通路的影响，免疫共沉淀（Co-IP）分析也证实，STAT3正是最可能与ASCC3发生相互作用的蛋白质之一，但敲除ASCC3只影响STAT3蛋白，并不影响其mRNA水平。

那么ASCC3对STAT3的影响，应该就是在表观遗传层面了，进一步实验显示，ASCC3其实是STAT3与类泛素化分离蛋白1（CAND1）的“中间人”：ASCC3能够把CAND1募集到STAT3附近，使二者发生相互作用，CAND1就能帮助抑制STAT3被泛素化降解，上调STAT3的蛋白质水平，增多的STAT3即会抑制I型干扰素信号，下调抗肿瘤免疫应答。

最后一步实验相信各位读者也能猜个八九不离十，那就是测试敲除ASCC3是否能增敏免疫治疗，小鼠实验的结果也确实不出所料。研究者们还分析了17例接受免疫治疗的NSCLC患者，发现ASCC3表达水平与患者治疗应答、肿瘤免疫细胞浸润情况均显著相关，提示了以ASCC3作为干预靶点，突破NSCLC免疫抑制机制的初步可行性。

ASCC3表达水平与NSCLC患者对免疫治疗的应答及肿瘤免疫细胞浸润相关

参考文献：

[1]Yong-Qiang A, Jian G, Chun J, et al. ASCC3 promotes the immunosuppression and progression of non-small cell lung cancer by impairing the type I interferon response via CAND1-mediated ubiquitination inhibition of STAT3[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2023, 11(12): e007766.

[2]Jia J, Absmeier E, Holton N, et al. The interaction of DNA repair factors ASCC2 and ASCC3 is affected by somatic cancer mutations[J]. Nature Communications, 2020, 11: 5535.

[3]Liao C, Talluri S, Mu S, et al. Flap Structure-Specific Endonuclease 1 Coordinates with a Helicase (ASCC3) to Drive Genomic Instability, Proliferation and Poor Clinical Outcome in Myeloma[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 9963.