Nucleic Acids Res：RNA结合蛋白RPS3通过转录后上调SIRT1参与肝癌的发生

2021年5月10日讯/生物谷BIOON/---北京大学科研团队在Nucleic Acid Res杂志上发表了题为“RNA-binding protein RPS3 contributes to hepatocarcinogenesis by post-transcriptionally up-regulating SIRT1” RNA结合蛋白RPS3通过转录后上调SIRT1参与肝癌的发生。作者的研究揭示了RPS3通过转录后调控SIRT1表达促进肝癌发生的新的核糖体外作用，并提出RPS3/SIRT1通路可作为肝癌治疗的潜在靶点。

肝细胞癌(Hcc)是肝脏的主要恶性肿瘤，是全世界癌症相关死亡的最常见原因之一。尽管努力改进早期发现和开发新的治疗策略，肝癌患者术后复发率仍然很高，存活率也不能令人满意。因此，阐明肝癌发生的分子机制对于开发针对HCC的新的治疗方法是至关重要的。

RNA结合蛋白(rna-binding protein，RBPs)是肿瘤表型的重要介体。RBP通过一个或多个球形RNA结合域(RBD)结合RNA，并改变被结合RNA的命运或功能。RBP是动态的，通常是多功能的，调控转录后基因表达的几个层。大多数研究表明，由于RBP调节一些基本细胞功能的显著改变或紊乱，RBP可导致不同的疾病，包括肌肉萎缩、神经紊乱和癌症。通过对成熟的数据集进行生物信息学分析，组着确定了一组与HCC进展相关的候选RBP，由于RPS3在HCC中的丰富表达和未特征性作用，作者选择了RPS3进行进一步分析。

人核糖体蛋白S3(Rps3)是核糖体40s亚基的一个组成部分，主要通过与启动因子结合参与核糖体的成熟和翻译的启动。RPS3还具有多种核糖体外功能，包括dna修复、凋亡调节、细胞信号传递、转录调控和转化。此外，核糖体的上调和内在功能障碍均导致肿瘤发病率增加，RPS3与肿瘤细胞的放射耐药或侵袭有关。在本研究中，作者首先确定了RPS3作为RBP在肝癌进展中起重要作用。RPS3在人肝癌中经常上调，它与肝癌的侵袭性有关，在体外和体内都促进了肝癌的发生。

沉默信息调节因子1(Sirt1)是哺乳动物sirtuin蛋白家族的成员，是一种高度保守的依赖于nad+的蛋白去乙酰化酶，参与多种细胞过程。越来越多的证据表明sirt1参与了许多生物学过程，包括转录沉默、dna修复、生物钟维持、细胞代谢、应激反应、衰老和肿瘤发生。最近的研究表明，SIRT1与肝癌的临床转归密切相关。研究发现，SIRT1过表达促进了肝癌的发生，并预示着不良的预后。在本研究中，作者发现癌基因SIRT1是RPS3的关键靶点，RPS3通过与SIRT1的3’非翻译区(UTR)结合稳定SIRT1 mRNA，从而上调SIRT1的表达。SIRT1在RPS3影响肝癌的发生发展过程中起着至关重要的作用，SIRT1过表达可抑制RPS3的促肿瘤效应，SIRT1沉默可挽救RPS3的促肿瘤效应。

根据最近的报道，中药(CHM)因其多层次、多靶点、协同干预肝癌的作用而成为一种耐人寻味的可行选择。植物化学和分子生物学方法在许多中药衍生物中的广泛应用已显示出在天然抗肝癌产品开发方面的巨大潜力。在本研究中，作者注意到从传统中药远志中提取的天然小分子(5-甲酰基-呋喃-2-基)4-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(FMHM)具有潜在的抗肿瘤作用，并通过抑制RPS3/SIRT1通路而显著抑制肝癌的进展。

图一：RBP在HCC中的改变

虽然一些研究表明RNA结合蛋白(RBPs)在多种生理过程和癌症中起关键作用，但其详细的生物学功能和机制仍有待确定。通过使用成熟的肝细胞癌(HCC)数据集进行生物信息学分析，作者确定了一组HCC进展相关RBPs(HPARBPs)，并发现HPARBPs的全球表达与患者预后显著相关。在42个HPARBP中，人核糖体蛋白S3(RPS3)是含量最丰富的基因之一，其在肝癌中的作用尚不清楚。功能获得和功能丧失分析表明，RPS3在体外和体内都促进了肝癌的发生。从机制上讲，作者发现沉默信息调节因子1(SIRT1)是RPS3的一个重要靶点，对于维持RPS3诱导的肝癌细胞恶性表型是必不可少的。RPS3通过与SIRT1mRNA 3’非翻译区(UTR)3448-3530区域的AUUUA基序结合来稳定SIRT1mRNA。此外，作者还发现(5-甲酰呋喃-2-基)4-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(FMHM)通过抑制RPS3/SIRT1通路抑制肝癌进展。

综上所述，RPS3是一种新的肝癌致癌RBP，它通过与癌基因SIRT1的3’UTR结合稳定SIRT1 mRNA，从而在表观遗传学上促进癌基因SIRT1的表达。此外，作者还发现从传统中药中提取的天然小分子FMHM可以通过靶向RPS3/SIRT1途径抑制肝癌的发生，从而为晚期肝癌的靶向治疗开辟了一条新的途径。(生物谷 Bioon.com)

参考资料：

Lijun Zhao et al. RNA-binding protein RPS3 contributes to hepatocarcinogenesis by post-transcriptionally up-regulating SIRT1. Nucleic Acids Res. 2019 Feb 28;47(4):2011-2028. doi: 10.1093/nar/gky1209.