新型小分子有望抵御致癌KRAS蛋白的作用

2019年11月19日 讯 /生物谷BIOON/ --KRAS基因突变被认为是整个人类癌症谱系中肿瘤发生最常见的驱动因素，尽管其如此普遍，突变的KRAS蛋白仍然被认为是一个非常棘手的治疗靶点；日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，Canon等人描述了一种小型分子，其能以高度的特异性和敏感性与一种突变的KRAS形式进行结合，并抑制该蛋白的功能，研究人员利用动物模型分析了这种抑制剂的工作机制，同时还发现其能有效收缩患者体内的肿瘤尺寸，这是临床对特殊KRAS抑制剂产生反应的首个研究证据。

KRAS是一种能控制对细胞生长、分化和生存非常重要的信号通路的酶类，失活的蛋白会与GDP分子结合，GDP分子被GTP分子所取代会促进KRAS的构象变化，从而能够促进酶类的结合并激活下游的效应分子（如图1a）；几乎所有的促癌KRAS突变都会抑制GTP的破碎，从而以一种永久活性状态来保留KRAS（如图1b）， 其中一种突变就是利用甘氨酸残基来替代半胱氨酸残基，其所引发的突变蛋白KRAS-G12C则会在在很多癌症中很少被发现，其在肺癌中比较常见，大约占非小细胞肺癌的12%左右。

图片来源：Roy S. Herbst.doi：10.1038/d41586-019-03242-8

在过去几年里，研究人员开发出了多种不可逆的小分子抑制剂来与GDP结合的KRAS-G12C的口袋结构进行共价结合，从而抑制GTP的结合；这些抑制剂能够成功抑制动物模型体内蛋白质的激活，但没有一种对患者机体中的肿瘤产生任何效应，研究者Canon等人对一种名为AMG510的小分子抑制剂进行了研究，其能与GDP结合的KRAS-G12C形成共价键，AMG510与此前一种抑制剂（ARS-1620）拥有相似的结构特性，但其却有一种关键的差异，即其能与在KRAS-G12C中形成的表面槽结构相结合，从而就能以较高的特异性来识别这种突变蛋白。

研究者表示，相比ARS-1620而言，AMG510能够更高效地抑制GDP与GTP的交换，此外，AMG510还能强烈抑制拥有KRAS-G12C的细胞中ERK蛋白（KARS活性的已知效应子）的磷酸化，并损伤细胞的增殖。随后Canon等人转向对携带人类KRAS-G12C肿瘤细胞的小鼠进行研究，在100毫克/K歌的浓度下使用AMG510能够导致肿瘤出现消退，但随后癌症就会发生复发，然而在200毫克/K歌下，AMG510能在10只小鼠中使得8只小鼠机体的肿瘤发生永久性地消退；但值得注意的是，AMG510诱发细胞死亡的强大特性提高了其与其它半胱氨酸蛋白共价结合的可能性，如果未来其需要被定期应用到患者体内的话，研究者后期还需要对其进行更为深入的研究。

更有意思的是，仅当小鼠具有正常免疫系统功能时，其才能对200毫克/K歌剂量的AMG510疗法表现出持久的反应；在缺少T细胞的小鼠中，肿瘤会发生复发，于是研究人员就想知道是否能将AMG510与抗PD-1免疫疗法相结合来帮助调节患者机体的免疫系统使其能抵御癌症；的确，当将100毫克/K歌剂量的AMG510疗法与抗PD-1疗法相结合时就能够使得十分之九的小鼠机体中的肿瘤出现完全消退的表现。

研究者发现，AMG510疗法能增强动物肿瘤中炎性分子-趋化因子的表达，这与肿瘤组织被T细胞和树突细胞浸润水平增加有关，这两种细胞均能参与机体对癌症的免疫反应；随后当研究者将KRAS-G12C癌细胞重新引入到已经被联合疗法治疗的小鼠体内后，他们发现，小鼠机体中并没有肿瘤发生生长；这就表明，上述联合疗法能够帮助机体建立一种应对KRAS-G12C癌细胞的长效T细胞反应，当将AMG510疗法与标准化疗药物或抑制MEK蛋白的药物相结合时就能够改善小鼠的治愈率和AMG510疗法的治疗效率。

这些研究数据或能作为AMG510临床试验的基础，研究者Canon等人在4名非小细胞肺癌患者机体中描述了相关的临床研究结果，所有患者都携带有KRAS-G12C突变，且都利用AMG510进行治疗，这类癌症患者是一类数量非常小的病人，其治疗结果往往有一定希望，在4名患者中，有2名患者机体中的癌细胞停止了生长；另外两名患者表现出了部分效应，即治疗6周后其体内肿瘤分别萎缩了34%和67%。

研究者Canon的研究发现也得到了其它研究小组更多临床结果的支持，研究人员发现，AMG510在肺癌中拥有广泛的活性，其中研究者在4名患者中观察到了肿瘤的萎缩，而且在很多患者体内观察到了肿瘤生长的停止；然而这些数据是在临床试验的早期阶段进行报道的，而结肠癌患者的治疗结果在早期戒断看起来似乎并不那么有希望，此外，当患者对AMG510疗法产生耐受性后，研究者还想知道这种联合疗法策略是否能够有效对这些耐药性患者进行治疗。

研究人们还想通过研究来解决其它问题，比如相比涉及化疗或免疫疗法等标准化疗法，AMG510是否适合作为一线疗法来治疗携带KRAS-G12C的癌症；当癌症扩散到大脑后这种新型抑制剂是否还能继续发挥作用？AMG510的最佳剂量及与该剂量相关的任何毒性还需要科学家们后期研究来确定，此外，有趣的是，研究者还想对比这种分子与目前临床上使用的其它抑制剂的差异，比如名为MRTX849的小分子。

尽管如此，研究者Canon及其同事的研究结果提供了坚实的证据表明，AMG510疗法能够导致癌细胞死亡；此外，相关研究结果还证实了一种推测，即驱动癌症的KRAS-G12C携带了特殊的突变，该研究还为靶向治疗KRAS提供了证据，并未将KRAS抑制带入临床提供了关键的一步；最后，研究者揭示了靶向性癌症疗法和机体免疫反应之间的深入关联，深入研究这种相关性或有望帮助研究人员开发新型癌症组合疗法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Roy S. Herbst & Joseph Schlessinger. Small molecule combats cancer-causing KRAS protein at last， Nature  575， 294-295 (2019) doi：10.1038/d41586-019-03242-8

【2】Jude Canon， Karen Rex， Anne Y. Saiki， et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity， Nature  575， 217–223 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1694-1