Nat Commun：揭示白血病干细胞在化疗后促进自身生长机制

化疗杀死了大部分恶性细胞后，髓系白血病为何又开始生长，以及如何通过重新利用的药物阻止生长，这些谜团都有可能通过新的研究得到解决。

急性髓系白血病（AML）患者的骨髓中含有一群罕见的白血病干细胞（LSC），它们不会生长，因此不会被化疗杀死。然而，经过治疗后，这些细胞开始生长并产生AML细胞，但目前还不清楚是什么启动了这一过程。

在一项新的研究中，来自英国伯明翰大学、纽卡斯尔大学和荷兰马克西玛公主儿科肿瘤中心的研究人员研究了t(8;21)急性髓性白血病（一种特殊类型的血癌）患者的单个细胞，以探讨是什么促使罕见的LSC生长。相关研究结果于2024年2月14日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Leukemic stem cells activate lineage inappropriate signalling pathways to promote their growth”。

论文共同通讯作者、伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的Constanze Bonifer教授说，“LSC通常看起来处于沉睡状态，这也是它们不会被化疗杀死的原因。这些细胞非常罕见，难以研究，但通过研究单个LSC的基因表达，我们发现了一些基因正在表达，这些基因编码的生长调节因子通常不存在于髓系细胞中。这两种细胞类型与AML细胞一起存在于骨髓中，但健康的干细胞不会对它们的信号做出反应。通过异常上调这些生长调节因子，LSC如今可以对体内存在的告诉它们生长的生长因子做出反应。”

阻止不想要的干细胞生长

这项新研究中确定的生长调节因子是通常只在血管中表达的VEGF信号受体KDR和通常只在酸性粒细胞表面上表达的IL-5受体。此外，与 KDR 结合的生长因子 VEGFA 也在这种白血病中表达，这意味着它可以诱发自身生长。

在确定这些受体后，这些作者证实，通过在实验室中激活这些受体，它们能够引发干细胞生长。重要的是，他们还发现，通过重新利用针对血管内皮生长因子的药物——安维汀（Avastin），已被批准用于包括结直肠癌在内的多种实体瘤和针对IL-5信号传导的药物——贝那利珠单抗（Fasenra），可以在培养皿中和小鼠体内阻止生长。

论文共同作者、纽卡斯尔大学和马克西玛公主儿童肿瘤中心的Olaf Heidenreich教授说，“这项新研究的一个令人兴奋的结果是，这些受体的表达是这种特殊类型的白血病所特有的。这些受体的表达是一种特定致病突变的结果，这种突变产生了促癌融合蛋白 RUNX1:ETO，所产生的融合蛋白对决定了细胞如何对外部生长信号做出反应的基因调控网络进行了重编程。这项新研究凸显了单细胞分析在深入挖掘AML细胞生长调控机制方面的强大作用。它还凸显了一个事实，即AML亚型可能必须作为独立的实体来对待。”

图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-45691-4

论文第一作者Sophie Kellaway博士说，“我们非常兴奋地发现了两种都有可能用于预防这些患者复发的新靶点。得知体内的癌症复发是一个毁灭性的消息，我们希望防止这种情况发生。不幸的是，由于这些受体的特异性太强，这只能对t(8;21)急性髓性白血病有效，并不是灵丹妙药。不过，对来自不同白血病亚型的单细胞数据检查显示，它们的干细胞群体中也有其他生长调节通路上调。我们如今希望找到那些可以在其他类型AML中被击中的通路。”

英国血癌协会的Suzanne Rix博士说，“血癌是英国第三大癌症杀手，AML是一种侵袭性特别强的血癌，即使在最初的治疗取得成功后仍有可能复发。这项新的研究揭示了一种特殊类型的AML复发的原因，可能会开发出有可能阻止这种血癌复发的新疗法，给这种特殊形式的白血病患者带来新的希望。不过，还需要进一步研究是否可以对其他形式的AML采取类似的方法，而且从更广泛的意义上讲，急需开展更多的研究，以便为所有血癌开发出有效、更友好的治疗方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sophie G. Kellaway et al. Leukemic stem cells activate lineage inappropriate signalling pathways to promote their growth. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-45691-4.

Why leukemic stem cells not harmed by chemotherapy begin to grow and produce AML cells after treatment
https://medicalxpress.com/news/2024-02-leukemic-stem-cells-chemotherapy-aml.html