Cancer Immunol Res：肿瘤抗原或许是改善人类癌症免疫疗法疗效的关键

正如机体免疫系统抵御感染一样，其或能作为一种抵御人类癌症的强大武器，然而利用并微调这一武器或许需要更好地理解机体免疫系统和肿瘤细胞之间的复杂相互作用。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“Tumor-Reactive CD8+ T Cells Enter a TCF1+PD-1− Dysfunctional State”的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现，肿瘤抗原或许是改善癌症免疫疗法的关键。

文章中，研究人员一直在研究改善诸如免疫检查点阻滞（ICB）等癌症免疫疗法的方法，这种疗法能移除对细胞毒性CD8+ T细胞增殖和激活的天然制动器；研究人员报道了CD8+ T细胞所遭遇的肿瘤抗原类型，以及这种遭遇是否会发生在机体炎症的背景下，从而影响细胞对肿瘤的反应。研究者Mary Philip说道，通过理解肿瘤抗原类型和肿瘤环境如何影响CD8+ T细胞的反应，我们就能更好地设计攻击患者机体肿瘤但并不会攻击其健康正常组织的免疫疗法。

肿瘤往往携带有两种类型抗原，其中一种是突变的肿瘤特异性抗原，仅会在肿瘤中展现自己；另一种则是自体/共享抗原，其能被产生肿瘤的正常组织所携带；诸如ICB等免疫疗法能通过诱发针对肿瘤抗原的免疫反应来促进肿瘤发生萎缩，然而，针对自体/共享抗原的免疫反应却会损伤正常组织，这种称之为免疫相关不良事件（irAE，immune-related adverse event）的毒性反应或会限制ICB疗法的使用。

目前研究人员仍然并不理解为何ICB疗法会在某些癌症患者中引起肿瘤消退，而在其它癌症患者中却会引起irAE；此前研究者Philip及其同事开发出了一种遗传小鼠模型，在该小鼠模型中，其会随着机体衰老以与人类相类似的方式患上肝脏肿瘤；这项研究中，研究人员通过工程化改造设计肿瘤来使其表达肿瘤特异性和自体/共享抗原，从而就能促使他们更进一步研究这种模型，并能在肿瘤发生过程中帮助追踪针对这两类抗原的免疫反应。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/doi/10.1158/2326-6066.CIR-22-0939/730062/Tumor-Reactive-CD8-T-Cells-Enter-a-TCF1-PD-1?redirectedFrom=fulltext

研究者指出，CD8+ T细胞反应之间或许存在着显著差异，这或许取决于所识别的肿瘤抗原。能识别肿瘤特异性抗原的肿瘤特异性CD8+ T细胞会随着时间延续而失去功能，而那些能识别自体/共享抗原的CD8+ T细胞不仅会失去功能，还会在肝脏肿瘤中迅速消失。有意思的是，研究者发现，这些自体/共享抗原特异性CD8+ T细胞会在脾脏中长期存在，尽管其会表达与功能性记忆T细胞相关的表面标志物和转录因子，但其仍然会出现功能失调。

研究者表示，另外两种因子或许在确定CD8+ T细胞对肿瘤反应中非常重要；早在2022年，研究人员就报道了T细胞受体信号强度的“金发姑娘”（Goldilocks）范围的证据，这是T细胞对其抗原亲和力的衡量标准。亲和力过高会导致失调的反应，而亲和力过低（通常是自体/共享抗原）则会导致惰性发生，或许根本不会出现反应。此外，当T细胞发生增殖、分化并攻击肿瘤细胞之前，在免疫检查点阻滞存在的情况下，能对自体/共享肿瘤抗原产生反应的T细胞或许就需要炎性和感染相关的细胞因子来开启。

此前研究人员Philip等人报道过，在遭遇肿瘤的几个小时内，CD8+ T细胞就会变得功能失调或耗竭，且不再会抵御并攻击肿瘤，相比之下，当遭遇急性感染时，细胞仍然会保持功能和战斗准备。因此，基于这些研究发现，目前研究人员正在小鼠癌症模型中检测这些策略是否能调节肿瘤抗原环境和亲和力，从而改善机体的抗肿瘤T细胞反应；研究人员的目标就是开发出新型免疫疗法，其能在杀死肿瘤细胞的同时并不会攻击患者机体的健康组织。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jessica J. Roetman，Megan M. Erwin，Michael W. Rudloff, et al. Tumor-Reactive CD8+ T Cells Enter a TCF1+PD-1− Dysfunctional State, Cancer Immunology Research (2023). DOI:10.1158/2326-6066.CIR-22-0939