《癌细胞》：看“纤维”，知好坏！科学家提出基于癌症相关成纤维细胞评估肺癌患者预后的新方法

近日，瑞士苏黎世大学研究者们在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果，提出以微环境中CAFs表型特征，将非小细胞肺癌（NSCLC）分为四种预后不同的亚型，其中肿瘤样CAF（tCAF）和间质CAF（mCAF）两类均提示预后不佳，而炎症型CAF（iCAF）和干扰素应答CAF（ifnCAF）两类亚型则预后较好[1]。

论文核心内容总结

虽说在奇点糕们介绍的研究里，CAFs大多是促癌的反派角色，比如前段时间提到的肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs），但CAFs毕竟是个有很强异质性的群体，其中不乏可以增强抗肿瘤免疫、协助机体抑癌的亚群[2]。开发治疗策略时，要针对不利于抗癌的CAFs亚群；而从评估预后的角度出发，就得衡量患者CAFs的整体特征，看看正反派的力量几几开了。

基于既往对乳腺癌等实体瘤中CAFs特征的研究和分型经验[2-3]，苏黎世大学团队在此次研究中，仍主要使用成像型质谱流式细胞分析（IMC）和RNA单细胞测序，评估了1070例NSCLC患者的CAFs表型特点，这些患者绝大多数为分期I-II期的早期NSCLC初治患者，且中位随访时间长达15年，足以提供疾病复发（随访期内复发率约45%）和预后相关资料。

在抗体标记、IMC分析等一系列处理后，研究者们获取了足以定义NSCLC肿瘤内CAFs表型特征，以及微环境内内皮细胞、上皮细胞及T细胞等免疫细胞特点的数据，并评估CAFs亚型存在与否和患者临床结局的相关性，为后续的分型奠定基础。

研究简要流程及方法论

研究者们将NSCLC微环境中存在的CAFs划分出了11个亚型，绝大多数都与其它实体瘤存在的CAF亚型对应，其中在本文开头提到的四类CAFs具体特征如下：肿瘤样CAF（tCAF）特征为CD10+/CD73+、干扰素应答CAF（ifnCAF）为IDO+、炎症型CAF（iCAF）为CD34+/CD248+、间质CAF（mCAF）则为MMP11+/SMA+/胶原+。分析还显示，肺腺癌和鳞癌中的CAFs富集特征也明显不同，如mCAF在鳞癌中就更多见。

NSCLC中的CAFs表型特征汇总

基于不同亚型CAFs的分布状况，所有患者可以被分为4组，而这种基于CAFs的亚型划分，就与患者预后明确相关：肿瘤中iCAFs和ifnCAFs富集的患者，中位总生存期（OS）整体超过3年，而其它亚型CAFs富集大多与患者疾病复发、OS较短有关，可以说它们都不是好东西；且经肿瘤组织学类型、性别等因素调整后，CAFs表型特征仍是独立预后因子。

基于CAFs表型特征的亚型划分与患者生存预后的相关性

当然了，分析CAFs表型特征的价值还不止于此：研究者们进一步根据患者特征细化分析，发现在接受手术和辅助化疗的患者中，术后复发患者的CAFs表型特征也明显不同，腺癌中的tCAFs及胶原CAFs、鳞癌中的乏氧CAFs/tCAFs均与复发显著相关，与此类似，癌症淋巴结扩散和远处转移，也有各自显著相关的CAFs表型特征。

CAFs的表型特征，归根结底反映的是不同的肿瘤微环境状态：结合对其它免疫细胞分布的评估，研究者们发现肿瘤中iCAFs和ifnCAFs富集，往往与肿瘤微环境呈炎症性、免疫细胞浸润较多且不乏氧有关，而tCAFs富集毫不意外地也和一大堆负面因素，例如调节性T细胞、髓系来源的免疫抑制细胞，以及各种免疫耗竭特征挂钩。

CAFs表型特征与肿瘤微环境整体特征的关系

最后，研究者们利用空间组学分析评估了不同CAFs在肿瘤中的分布特征，总结出了一些整体性规律，例如mCAFs几乎仅见于肿瘤间质部位，且它可能通过促进间质纤维化、抑制各类免疫细胞有效浸润来促癌；iCAFs和tCAFs多在肿瘤内部，而ifnCAFs大多位于肿瘤-间质接触界面（interface），且靠近同为IDO+的T细胞，提示了它们的主要影响对象。

mCAFs促进纤维化以抑制其它免疫细胞向NSCLC中浸润

总而言之，本次研究提出以CAFs表型特征对NSCLC进行分型，对当前的临床诊治有一定的指导价值，但更大的应用前景或许还在前方，对于正在研发中、以CAFs为干预靶标的各种疗法，这可就是把打击目标都标明了。对鱼龙混杂的CAFs来个去芜存菁，打掉促癌亚群、扶植抑癌战友，尽量避免无差别打击，这才是正道嘛。

参考文献：

[1]Cords L, Engler S, Haberecker M, et al. Cancer-associated fibroblast phenotypes are associated with patient outcome in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Cell, 2024.

[2]Grout J A, Sirven P, Leader A M, et al. Spatial positioning and matrix programs of cancer-associated fibroblasts promote T-cell exclusion in human lung tumors[J]. Cancer Discovery, 2022, 12(11): 2606-2625.

[3]Cords L, Tietscher S, Anzeneder T, et al. Cancer-associated fibroblast classification in single-cell and spatial proteomics data[J]. Nature Communications, 2023, 14: 4294.