Nat Commun：lncRNA或能作为人类肝细胞癌的潜在生物标志物和特殊治疗性靶点

肝细胞癌（HCC, Hepatocellular carcinoma）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其凶险程度仅次于肺癌和胃癌；这种起源于肝脏的恶性肿瘤，常因慢性肝炎病毒感染（尤其是乙肝病毒）而发生，且患者一旦确诊往往已处于疾病晚期阶段，目前患者5年的生存率不足50%。近年来，随着免疫治疗的兴起，科学家们逐渐认识到肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在癌症发展中的关键作用，然而HCC的免疫逃逸机制仍然复杂且不完全清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8⁺ T cell via the long noncoding RNA HDAC2-AS2”的研究报告中，来自中国科学院生物物理研究所等机构的科学家们通过研究揭示了一种新型长非编码RNA（lncRNA）—HDAC2-AS2在HCC中的作用机制，相关研究结果为肝癌治疗带来了新的曙光。

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“土壤”，其中包含免疫细胞、细胞外基质和各种信号分子。在HCC中，肿瘤细胞能通过复杂的机制抑制免疫系统的功能从而实现免疫逃逸；长非编码RNA（lncRNA）是一类不编码蛋白质的RNA分子，近年来其被发现广泛参与肿瘤的发生、发展和免疫逃逸，然而lncRNA在HCC中的具体作用机制研究人员仍不清楚。为此研究人员通过研究聚焦于这一问题试图解开HCC免疫逃逸的“密码”。文章中，研究人员首先筛选了多种HCC细胞系，他们发现一种名为HDAC2-AS2的lncRNA在TGF-β信号通路激活后表达显著上调。TGF-β是一种重要的细胞因子，其在肝癌的发生和发展中起着关键作用，研究人员发现，HDAC2-AS2的高表达与HCC患者的不良预后密切相关，但在肿瘤细胞增殖中并无直接影响；这一现象引起了研究人员的极大兴趣，他们推测HDAC2-AS2或会通过其它机制来影响肿瘤的进展。

HDAC2-AS2能被TGFβ上调

进一步实验表明，HDAC2-AS2能够通过细胞外囊泡（EVs, Extracellular Vesicles）被肿瘤细胞分泌到肿瘤微环境中,这些EVs就像“快递包裹”一样能将HDAC2-AS2运输到肿瘤周围的免疫细胞中；研究人员指出，HCC患者的血液中EVs携带的HDAC2-AS2水平显著高于健康人群，这就表明，HDAC2-AS2可能作为一种潜在的生物标志物用于早期诊断。

更令人惊讶的是，HDAC2-AS2进入免疫细胞后会与细胞内的CDK9蛋白结合；而CDK9是一种关键的细胞周期蛋白依赖性激酶，其在T细胞的激活和功能中起着至关重要的作用。HDAC2-AS2与CDK9结合后会导致CDK9蛋白水平下降，从而使CD8⁺ T细胞（一种重要的抗肿瘤免疫细胞）功能失调，主要表现为细胞耗竭和凋亡增加，抗肿瘤活性显著降低，这一研究发现揭示了HDAC2-AS2在HCC免疫逃逸中的关键作用。

本文不仅揭示了HDAC2-AS2在HCC中的作用机制，还为肝癌的精准治疗提供了新的靶点。研究人员发现，高表达HDAC2-AS2的HCC肿瘤对PD-1抗体治疗更为敏感；PD-1是一种免疫检查点蛋白，其抑制剂能够恢复T细胞的抗肿瘤功能，因此，HDAC2-AS2可能通过影响CDK9来调节T细胞的功能进而影响免疫治疗的效果。此外，研究人员还利用单细胞RNA测序技术分析了接受免疫检查点阻断治疗（ICB）的HCC患者的T细胞。结果表明，CDK9在ICB治疗中增强了CD8⁺ T细胞的功能，这就进一步证实了CDK9在HCC免疫治疗中的重要性。

未来随着更多研究的深入，研究人员期待能够找到更多战胜肝癌的方法让患者重获新生。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gao, Y., Zhang, Z., Huang, X. et al. HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8+ T cell via the long noncoding RNA HDAC2-AS2. Nat Commun 16, 2055 (2025). doi：10.1038/s41467-025-57367-8