PNAS: PD-1和CTLA-4阻断对黑色素瘤反应性CD8T细胞应答的不同影响

针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂已经彻底改变了黑色素瘤患者的治疗方法。基于早期对其作用机制的研究，推测PD-1的阻断主要影响肿瘤部位的T细胞反应。然而，最近的研究表明PD-1阻断剂可以影响外周血中的T细胞隔间。如果循环的激活，肿瘤反应性T细胞将形成PD-1阻断的重要作用机制，可以预测这种阻断将改变肿瘤反应性CD8 T细胞应答的频率和/或广度。

为了解决这个问题，作者分析了24例黑素瘤患者外周血中CD8 T细胞对71个黑素瘤相关表位的反应。发现PD-1阻断后，循环中黑色素瘤反应性CD8T细胞反应的频率和广度都没有改变。相反，在CTLA-4阻断后观察到循环中黑色素瘤反应性CD8T细胞反应的扩大，这与我们先前的数据一致。

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2102849118

免疫检查点靶向治疗，特别是那些靶向程序性细胞死亡蛋白1/配体1 (PD- 1/PD- l1)轴的治疗，现在形成了晚期黑色素瘤和一些其他实体癌症的标准护理，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌和尿路上皮癌。尽管PD-1/PD-L1阻滞剂已广泛应用于临床，但这些疗法增强免疫介导的肿瘤控制的机制仍不完全清楚。

在治疗后,对PD-1阻断的作用机制的早期研究显示,在治疗后,CD8 T细胞和T细胞受体(TCR)克隆的数量增加。这些发现为促进肿瘤浸润的CD8T细胞提供了证据。

根据这些发现，至少在一些小鼠模型中，肿瘤细胞上的PD-L1表达已被证明对治疗结果有预测价值，并影响PD-1阻断活性。然而，其他研究表明PD-1阻断剂也可能通过激活循环肿瘤反应性CD8 T细胞来发挥其作用。首先，慢性病毒感染小鼠模型的研究表明CXCR5+Tim-3PD-1阻断后，脾脏白髓中的CD8 T细胞。其次，通过小鼠肿瘤模型获得的数据表明，抗PD-1治疗的增殖反应依赖于CD28介导的共刺激，这些发现与一项机制研究一致，该研究表明PD-1信号通过CD28的增殖抑制T细胞功能。

总体而言，后者的发现被解释为PD-1的阻断，可能在诱导肿瘤反应性CD8T细胞池的增殖中起作用。最近的临床研究数据为这一假设提供了证据。首先，使用PD-1阻断剂治疗的NSCLC和黑色素瘤患者增殖(Ki-67+) CD8 T细胞亚群增加。第二，PD-1的阻断被证明可以导致鳞癌患者肿瘤浸润的CD8 T细胞的克隆性替换。然而，相反，对黑色素瘤患者外周血的分析显示，治疗后TCR多样性并没有持续增加。尽管目前的知识表明PD-1的阻断可能会改变循环中的肿瘤反应性T细胞亚群，但目前还缺乏直接的证据来支持这一假说。

抗PD-1治疗的潜在机制包括扩增原有的肿瘤反应性CD8T细胞(增强)和诱导新的肿瘤反应性CD8T细胞反应

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2102849118

重要的是，大多数关于PD-1阻断对CD8T细胞的影响的研究集中于对大量CD8T细胞的分析，而没有评估T细胞的特异性。Schreiber及其同事的研究表明，在小鼠模型中，“旁观者”CD8T细胞对检查点靶向治疗的反应与肿瘤反应性CD8T细胞不同。这些发现证明了解剖检查点靶向治疗在肿瘤反应性CD8 T细胞反应中的作用机制的重要性，而不是整个CD8 T细胞室。在这项研究中，作者评估了PD-1阻断是否可以增加黑色素瘤患者外周血中先前存在的黑色素瘤反应性CD8T细胞的数量(增强)和/或导致新检测到的肿瘤反应性CD8T细胞反应。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Anastasia Gangaev et al. Differential effects of PD-1 and CTLA-4 blockade on the melanoma-reactive CD8 T cell response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Oct 26;118(43):e2102849118. doi: 10.1073/pnas.2102849118.