2022年4月29日Science期刊精华

本周又有一期新的Science期刊（2022年4月29日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：构建渐进式基因组编辑的人类黑色素瘤模型，揭示突变对肿瘤和微环境的影响
doi:10.1126/science.abi8175

癌症的发生是由于多个基因的突变使原本正常的细胞发生癌变，而且这些突变通常是长期积累的，在患者的肿瘤中产生了表型的多样性。特定癌症类型的特定基因改变与预后、对治疗（尤其是靶向治疗）的反应或抗性、以及肿瘤获得进一步突变的倾向以及其他表型有关。然而，在患者身上推断基因型与表型的联系是具有挑战性的，因为任何两个肿瘤在遗传上有太多的不同，无法分离出一个或几个突变的影响。将癌症相关的突变或其组合与它们的表型系统性地联系起来的能力将促进科学家们对癌症发病机制和遗传相关疾病特征的理解。

在一项新的研究中，来自布罗德研究所、丹娜法伯癌症研究院、布莱根妇女医院和哈佛医学院等研究机构的研究人员认为，可以利用基因组编辑和癌症相关突变的适应度优势来建立人类肿瘤发生的细胞模型。这样的基因组编辑模型将重现精确的遗传学特性、谱系关系和癌症的逐步发展，从而允许他们在受控的实验设计中建立基因型到表型的联系。相关研究结果发表在2022年4月29日的Science期刊上，论文标题为“Stepwise-edited, human melanoma models reveal mutations’ effect on tumor and microenvironment”。

经过基因组编辑的人类细胞模型将黑色素瘤基因型和表型联系在一起。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abi8175。

虽然对于来源于自我更新的干细胞的肿瘤已经有了类似的模型，特别是结直肠癌，但是对于来源于非干细胞分化细胞（nonstem differentiated cell）的肿瘤类型还没有类似的模型。这些作者提出了一种方法：从黑色素瘤的非干细胞起源---健康的人类黑色素细胞---开始，然后产生了一系列对关键癌基因突变进行精确基因组编辑的细胞，从而扩大了癌症产生的可能细胞模型。

这些作者产生了一系列渐进式基因组编辑的人类黑色素瘤模型。他们从健康的人类黑色素细胞开始，以循序渐进的方式引入了多达五个基因的突变，这些基因横跨在黑色素瘤中经常出现失调的六条通路：CDKN2A（RB通路的一部分）、BRAF（MAPK）、TERT（端粒酶）、PTEN（PI3K/AKT）、TP53（P53）和APC（Wnt），共建立了九种遗传上不同的细胞模型。

2.Science：肿瘤细胞激活DNA断裂，从而在基因毒性治疗中存活下来
doi:10.1126/science.abi6378

在一项新的研究中，来自丹麦哥本哈根大学、瑞典卡罗林斯卡学院和加拿大渥太华大学等研究机构的研究人员一些肿瘤细胞在暴露于基因毒性治疗后能够启动一种促进DNA链断裂的caspase活化脱氧核糖核酸酶（caspase-activated DNAse, CAD）。相关研究结果发表在2022年4月29日的Science期刊上，论文标题为“Cancer cells use self-inflicted DNA breaks to evade growth limits imposed by genotoxic stress”。在这篇论文中，他们指出断裂的DNA链有助于肿瘤通过防止自身细胞死亡来克服治疗。

先前的研究已表明，向癌性肿瘤发射一束辐射可以杀死组成肿瘤的细胞，但是很多时候，一些癌细胞在攻击中幸存下来，使肿瘤再次开始生长。先前的研究还表明，非癌细胞在受到辐射时通常会激活G1细胞周期检查点作为一种自我保护的手段，但是这种机制对癌细胞不起作用。这让科学家们想知道一些肿瘤细胞是如何在这种治疗后生存下来的。

在这项新的研究中，这些作者在利用骨癌细胞进行筛选工作时注意到，CAD似乎在防止肿瘤细胞死亡方面发挥了作用。在向肿瘤细胞样本发射辐射后，他们发现了他们所描述的DNA链上的“神秘缺口”，这些缺口是在发射辐射约12至18小时后出现的。在猜测CAD可能是造成这些缺口的因子后，他们在一些肿瘤细胞样本中让这种酶失活，这些肿瘤细胞对辐射变得更加敏感，它们也倾向于比正常情况下提前进入有丝分裂。接下来，他们将人类肿瘤细胞移植到小鼠体内，并测试了加入CAD的影响。这导致了这些肿瘤细胞能够更好地承受辐射治疗。

3.Science：首次鉴定出传递愉快触觉的神经回路和神经肽
doi:10.1126/science.abn2479

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院和中国中医科学院针灸研究所的研究人员通过研究小鼠，发现了一种神经回路和一种在神经元之间传递信号的称为神经肽的化学信使，从而将称为愉快触摸（pleasant touch）的感觉从皮肤传递到大脑。相关研究结果发表在2022年4月29日的Science期刊上，论文标题为“Molecular and neural basis of pleasant touch sensation”。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院瘙痒与感觉障碍研究中心主任Zhou-Feng Chen博士及其团队发现，当他们培育出没有这种称为prokinecticin 2（PROK2）的神经肽的小鼠时，这些小鼠不能感觉到愉快的触摸信号，但继续对瘙痒和其他刺激作出正常反应。

在其他发现中，Chen团队发现，经改造后成缺乏PROK2或者缺乏表达它的受体的脊髓神经回路（PROKR2）的小鼠也避免梳理毛发等活动，并表现出正常小鼠所没有的压力迹象。他们还发现，与成年后愉快触摸反应被阻断的小鼠相比，从出生起就缺乏愉快触觉的小鼠有更严重的压力反应，并表现出更大的社会回避行为。Chen说，这一发现强调了母体触摸在后代发展中的重要性。

4.Science：挑战常规！细胞基因组中的一些DNA环并不长期持续存在
doi:10.1126/science.abn6583

在人类染色体中，DNA被蛋白包裹，形成一条超长的串珠线。这条串珠线经折叠后形成许多环（loop），据信这些环有助于细胞控制基因表达和促进DNA修复，以及其他功能。在一项新的研究中，来自麻省理工学院、马克斯-普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的研究人员发现，这些环是非常动态的，而且比以前认为的寿命更短。相关研究结果发表在2022年4月15日的Science期刊上，论文标题为“Sphingolipids control dermal fibroblast heterogeneity”。

三维基因组结构，图片来自Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, doi:10.3389/fcell.2020.626541。

在这项新的研究中，这些作者能够在大约两个小时的时间里监测活细胞中的一段基因组---Fbn2拓扑关联结构域（topologically associating domain, TAD）---的运动。他们观察到这段基因组只有3%到6%的时间是完全成环的（即形成环状结构），所形成的环只持续了大约10到30分钟。这些发现表明科学家们目前对DNA环如何影响基因表达的理解可能需要修正。

这些作者用他们的方法对小鼠胚胎干细胞中的一段基因组进行成像。论文共同第一作者、麻省理工学院研究生Simon Grosse-Holz说，“如果我们把我们的数据放在一个持续约12小时的细胞分裂周期的背景下，完全形成的DNA环实际上只存在约20至45分钟，仅占约3%至6%的时间。”

5.Science：狗基因组学挑战了流行的品种刻板印象
doi:10.1126/science.abk0639

现代家犬品种只有大约160年的历史，是对特定外观特征选择的结果。为了研究遗传学如何与品种特征保持一致，Morrill等人对2000多只纯种和混血狗的DNA进行了测序。这些数据，再加上主人的调查，被用来绘制与行为和身体特征相关的基因图谱。尽管许多生理特征与品种有关，但行为在不同狗之间的变化要大得多。一般来说，身体特征的遗传性对品种的预测更大，但不一定能预测杂种狗的品种血统。在行为特征中，顺从性（biddability）---狗对人类指令的反应---在品种上的遗传性最强，但在不同狗之间的差异很大。因此，狗的品种通常不能预测个体行为，不应该被用来指导选择宠物狗的相关选择。

6.Science：水凝胶中力诱导电流产生
doi:10.1126/science.aaw1974

压电材料可以将机械力转化为电信号，在许多压力传感器中被用作活性材料。然而，生物系统往往是基于离子而不是电子的运动。Dobashi等人研究了几种水凝胶的压电效应。水凝胶的设计使阴阳离子具有不同的移动性；因此，当水凝胶被挤压时，它会导致产生电压的离子梯度。这些作者展示了几种潜在的应用，包括压电皮肤和外周神经刺激，以证明自供电的压电神经调节的可能性。

7.Science：觅食欲望是由蜜蜂大脑中多巴胺信号的短暂激活介导的
doi:10.1126/science.abn9920

在哺乳动物中，下意识地“想要”某种东西，如食物，是由涉及多巴胺能信号的复杂神经生物学过程促进的。在像蜜蜂这样的完全社会性动物中，个体不仅为自己提供食物，也为它们的蜂群提供食物。Huang等人研究了蜜蜂（Apis mellifera）觅食欲望的神经生物学基础，发现它也是由基于多巴胺的信号传导过程控制的，这表明在几百万年的分化中存在一个共同的机制。此外，他们还发现，蜜蜂的觅食欲望是基于它们自己的个体觅食欲望以及对蜜蜂摇摆舞的观察而被激发的，这表明存在着一个群体水平的动机机制。

8.Science：揭示狂犬病在低流行率下持续存在
doi:10.1126/science.abn0713

狂犬病是一种致命的人畜共患疾病，每年造成数以万计的人死亡，主要发生在非洲和亚洲儿童中。它通常由狗传播给人类，一旦出现症状，就不可避免地会致命。尽管做出了控制努力，狂犬病仍然在坦桑尼亚的塞伦盖提（Serengeti）地区以非常低的流行率在传播，在那里，Mancy等人十多年来一直在跟踪几个物种的病例，以了解狂犬病病毒的动态。高分辨率的遗传数据使得这些作者能够追踪传播网络，从中发现狗的个体行为是一个关键因素。一些受感染的狗可能会长途跋涉，将新的病毒谱系引入邻近的社区，而其他狗可能只是咬其他动物。由于狗是流动的，捕杀是失败的，唯一的办法是对狗进行全面的疫苗接种。

9.Science：避免气候变暖导致的海洋物种大灭绝
doi:10.1126/science.abe9039

气候变化带来的是跨物种和跨系统灭绝的风险不断增加。海洋物种面临着与水温升高和氧气耗尽有关的特殊风险。Penn和Deutsch研究了海洋物种在不同气候变暖下的灭绝风险以及与生态生理极限的关系。他们发现，在全球温度照常上升的情况下，仅根据生态生理极限，海洋系统可能会经历与过去大灭绝相同的大规模灭绝。然而，大幅减少全球排放可以提供大量的保护，这强调了需要迅速采取行动以防止可能是灾难性的海洋灭绝。（生物谷 Bioon.com）