Nat Commun：新型药物组合或有望作为组合拳来实现治疗人类结直肠癌

结直肠癌（CRCs，Colorectal cancers）在全球范围内非常普遍，然而目前治疗这类癌症的疗法并不充足。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Targeting neddylation sensitizes colorectal cancer to topoisomerase I inhibitors by inactivating the DCAF13-CRL4 ubiquitin ligase complex”的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现，一种新型药物组合或能明显提高被植入结直肠癌的小鼠的抗癌疗法的治疗效果，同时相关研究也强调了一种此前未知的DNA修复机制。

拓扑异构酶1(TOP1,Topoisomerases 1)抑制剂是一种常见的用于治疗结直肠癌和人类多种癌症的常见药物，随着细胞的增殖，TOP1酶就能帮助解决DNA的结构问题，但TOP1抑制剂能通过将TOP1困在DNA中来干扰这一过程的进行，因此，研究人员就能利用这一机制来杀灭癌细胞。研究者Yilun Sun解释道，TOP1抑制剂是一种治疗结直肠癌的常见策略，但问题在于，癌细胞会对这些药物产生一定的耐药性。

这或许是因为机体的细胞（包括癌细胞）能进化出多种修复机制来弥补DNA复制期间所产生的错误，这就足以促使研究人员开始寻找能靶向作用这些修复机制的药物，诸如此类药物就能很好地增强TOP1抑制剂的抗癌效应。首先，通过联合研究后，研究人员筛选了大约2500种药物组合，分析结果表明，名为pevonedistat的药物当与TOPQ抑制剂一起使用时或许特别有效，当利用pevonedistat和TOP1抑制剂伊立替康(irinotecan)联合治疗移植了人类结直肠癌的小鼠时，相比仅接受一种药物治疗的小鼠而言，前者表现出了肿瘤的明显缩小和生存期延长，当将pevonedistat和一种不同的TOP1抑制剂—拓扑替康(topotecan)联合使用时也能在接受治疗的小鼠机体中观察到相类似的结果。

新型药物组合或有望作为组合拳来实现治疗人类结直肠癌。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-39374-9

随后研究人员进行了一系列后续实验旨在理解pevonedistat发挥作用背后的分子机制，以及其所发现的此前未知的DNA修复机制；研究者揭示了名为NEDD8的蛋白质是如何被要求移除被困的TOP1酶的，pevonedistat能通过阻断NEDD8来发挥作用，这或许就解释了为何当其与TOP1抑制剂联合使用时能有效杀灭癌细胞。研究者Pommier强调道，这一研究发现不仅对于化疗研究非常重要，而且对于更加广泛地理解细胞的功能也至关重要；DNA损伤一直会意外地发生，每天都必须由每个细胞来进行处理，如今我们发现的这种机制能修复不必要的DNA损伤，这虽然是一项基本研究发现，但却是非常重要的。

在治疗结直肠癌方面，有一些线索表明，pevonedistat或许是一种可行的疗法，目前其已经被FDA批准用于治疗癌前骨髓增生异常综合征，在这项研究中，其与TOP1抑制剂组合后在小鼠治疗中的耐受性也较好，这表明其在人类中使用或许也是安全的，研究人员推测，pevonedistat或许对于利用TOP1抑制剂治疗的其它癌症也有效。

综上，本文研究不仅揭示了一种复制耦合泛素-蛋白酶修复TOP1 DNA蛋白质交联(TOP1-DPCs,TOP1 DNA-protein crosslinks)的途径，而且还为TOP1抑制剂和pevonedistat用于治疗结直肠癌和其它类型的癌症提供了分子和转化方面的依据。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sun, Y., Baechler, S.A., Zhang, X. et al. Targeting neddylation sensitizes colorectal cancer to topoisomerase I inhibitors by inactivating the DCAF13-CRL4 ubiquitin ligase complex. Nat Commun 14, 3762 (2023). doi：10.1038/s41467-023-39374-9