Nature：新研究发现STING信号通路在癌症转移起着关键作用

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员发现STING细胞信号通路在阻止休眠的癌细胞从原发性肿瘤中逃离几个月甚至几年后发展为侵袭性肿瘤方面发挥了关键作用。这一发现表明激活STING的药物可能有助于防止癌症扩散到身体的新部位，即一种称为癌症转移的过程。相关研究结果于2023年3月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma”。

在肺癌的小鼠模型中，刺激STING信号通路的治疗有助于消除残留的癌细胞，并防止它们发展为侵袭性转移瘤。这些细胞被称为微转移（micrometastases），它们可以单独或以小集群的形式出现，由于太小而无法用标准的成像测试来检测。

论文通讯作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心的Joan Massagué博士说，“大多数癌症死亡是由癌症转移引起的。我们能够做的任何事情以防止这些癌细胞再次苏醒，或帮助免疫系统消除它们，可能对许多人有很大好处。这项研究确定了STING信号通路在抑制侵袭性转移发展中起着一种先前未知的作用。”

转移性癌细胞的旅程

即使原发性肿瘤被成功治疗，脱离原发性肿瘤的癌细胞往往以休眠状态在体内停留，使它们能够躲避免疫系统的检测长达数年。然后，在休眠的癌细胞发展出帮助它们生存的新特性后，它们可以苏醒并再次开始失控的生长。

论文第一作者、Massagué实验室高级研究员Jing Hu博士说，这些作者没有把重点放在已经出现大规模侵袭性转移的晚期疾病上，而是把重点放在了早期阶段---在癌症发展之后，但在它能够成功地在身体的新部位站稳脚跟之前。

她说，“例如，近一半被诊断为1期或2期的肺腺癌患者将发生癌症转移。在诊断时，我们相信其中许多患者已经有一些癌细胞脱离原发性肿瘤，并前往其他器官，它们将在那里保持休眠状态，直到它们醒来并产生我们所说的自发或突破性转移。”

这些脱离原发性肿瘤的癌细胞中，有许多会在通过血液流向远处器官的过程中死亡。但那些存活下来的癌细胞学会了适应人体的攻击和压力。

Hu博士说，“肿瘤细胞一开始并没有处于有利的环境中。所以它们必须适应和发展自己的自给自足的生态位，直到它们最终准备好醒来，开始快速增长的转移。与人体免疫系统的相互作用在这一过程中非常重要。”

遗传筛选确定了STING的新作用

利用肺癌早期转移的小鼠模型，这些作者进行了遗传筛选，以观察肿瘤细胞中对与宿主的免疫系统相互作用非常重要的基因的活性。通过这种方式，他们确定STING信号通路是转移性爆发（metastatic outbreak）的抑制因子。

Hu博士补充说，“这对我们来说很有意义，因为众所周知，STING信号通路对于触发免疫反应来对抗因病毒感染或癌症突变而致病的细胞很重要。”

STING活性在转移的不同阶段发生变化

重要的是，这些作者发现STING的表达在转移的不同阶段发生变化。在休眠阶段，STING的活性很低，休眠的癌细胞擅长躲避体内的免疫防御。当走出休眠阶段进入苏醒后的增殖阶段时，转移性癌细胞的STING活性开始增加。这使它们更容易受到免疫系统的攻击。但是在这个瓶颈期存活下来产生更大的细胞集群---称为大转移（macrometastastes）---的癌细胞再次显示STING水平降低，这使它们对免疫系统更具抵抗力。

Massagué博士说，“这意味着这些肿瘤细胞在转移发展的不同阶段会被免疫系统以不同的方式识别。将STING激活剂与重新唤醒的癌细胞中STING活性增加的窗口期结合使用，可能是帮助身体免疫防御细胞摧毁它们的一个机会。”

事实上，当这些作者人为地增加这些侵袭性转移癌细胞中的STING信号时，它们吸引了更多的免疫防御细胞，如自然杀伤细胞和T细胞，这些细胞会扑过来将它们杀死。当他们在缺乏关键免疫细胞的小鼠中激活STING时，转移仍在发生，这表明STING在招募免疫细胞攻击癌细胞方面发挥了关键作用。

潜伏转移细胞自主免疫调节因子的体内CRISPR筛选。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05880-5。

不过，在小鼠身上研究这些微转移要比在人身上容易得多。因此，为了验证其研究结果的适用性，这些作者将他们在小鼠模型中的观察结果与早期肺癌患者的淋巴结中发现的少量癌细胞进行了比较。他们在患者身上看到的东西支持了他们在实验室里的发现。

这些作者还发现了信号分子TGF-β在转移的休眠阶段抑制STING活性的新作用。Massagué博士因其阐释TGF-β信号的开创性研究工作而闻名，并长期研究它在癌症中的重要性。Hu博士开玩笑说，“这是我们实验室最喜欢的分子”。

向新的转移瘤治疗方法迈进

Hu博士指出，增加STING活性的药物，即STING激动剂，已经在一些临床试验中得到了评估。但是，这些临床试验是针对出现了侵袭性转移的晚期癌症患者开展的。在晚期时，肿瘤细胞已经重塑了它们的局部环境，以更好地保护自己免受宿主免疫系统的攻击。

Hu博士说，“在转移的早期阶段，STING激动剂可能能够产生更好的效果。在此时，肿瘤还没有完全为自己建立一种免疫逃避的微环境，肿瘤细胞内的STING信号转导活性会更高。”

最终，这些作者希望与临床医生合作，开展一项临床试验，以针对新发现的早期疾病患者体内微转移的弱点。一种方法是利用STING在癌细胞开始突破性转移之前将它们杀死。另一种可能性是尝试让癌细胞永远处于休眠状态。

与此同时，Massagué实验室正在继续探索STING激动剂摧毁残留的转移性癌细胞的能力，以及利用TGF-β对抗早期转移的潜在机会。

Massagué博士说，“在这些新见解可能应用于临床之前，还有很多研究工作要做。但让我们感到鼓舞的是，这些研究工作和其他的努力正在使我们更接近于能够防止更多的癌症转移死亡的那一天。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jing Hu et al. STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05880-5.