BioDesign Res：科学家有望利用细菌选择性靶向作用肿瘤细胞从而治疗人类癌症

如今研究人员将探索癌症疗法的下一个前沿已经转向了细菌，因为细菌能通过在肿瘤中定植来抑制肿瘤的增殖，至关重要的是，这种方法的致命弱点就在于由细菌诱导的炎性反应所引起的治疗效果不佳。值得关注的是，随后的信号级联能刺激肿瘤微环境中环氧合酶II (COX-2)的上调，COX-2能促进肿瘤细胞中抗细胞凋亡基因的表达以及对化疗和免疫疗法的耐受。

为了克服这一局限性，研究人员目前正在探索如何利用工程化改造的细菌来优化肿瘤定植及靶向药物运输的过程，同时还要最大限度地提高生物安全性；工程化改造能靶向作用肿瘤的沙门氏菌就能在实验室中表现出积极的效果，但其在临床试验中毒性很大且往往无法产生充足的治疗效益。展望未来，改善这些细菌载体效率的研究进展包括表面修饰、分子修饰和化学修饰等。

近日，一篇发表在国际杂志BioDesign Research上题为“Lipid-Encapsulated Engineered Bacterial Living Materials Inhibit Cyclooxygenase II to Enhance Doxorubicin Toxicity”的研究报告中，来自华东理工大学等机构的科学家们通过研究利用脂质体改造了一株大肠杆菌促使其运输一种抗癌药物，同时研究人员还探索了其在肿瘤微环境中定植的能力。

研究者Huang博士表示，肿瘤微环境处于缺氧状态，因此其很容易被一些厌氧菌所定植，优化这种定植模式来运输抗癌药物在肿瘤研究领域具有非常重要的意义和应用前景。为了克服细菌载体固有的局限性，研究人员开发出了特殊的大肠杆菌菌株—C@ECN-PL作为他们抗癌药物的运输平台，大肠杆菌Nissle 1917 (ECN)通过pGEX-Pvhb裂解质粒进行改造就能表达缺氧诱导的裂解回路。

这种自我裂解回路就能确保在缺氧的肿瘤微环境中进行药物运输能与最小的非计划细菌增殖相结合，抗炎COX-2抑制剂塞来昔布（CXB，celecoxib）也能通过静电作用锚定到ECN细胞（C@ECN）表面的脂质体中。基于脂质体的药物运输系统如今研究人员已经进行了相关的临床试验，但由于在靶点处较低的药物利用率而受到阻碍，这或许是由于网状内皮细胞清除和无法穿过致密的肿瘤细胞外基质所致。

科学家有望利用细菌选择性靶向作用肿瘤细胞从而治疗人类癌症

图片来源：BioDesign Research (2024). DOI:10.34133/bdr.0038

值得注意的是，CXB有一定的毒性，因此通过与细菌结合的脂质体给药就能抑制不必要的炎症反应，并确保靶向性运输且能将毒性降到最低。研究人员希望能通过研究理解是否C@ECN-PL能增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，并检测C@ECN-PL与多柔比星组合对肿瘤细胞的影响效应。研究者表示，当在实验室中测试C@ECN-PL药物运输平台时，我们发现，其能将CXB准确运输到肿瘤细胞中，此外，他们所开发的工程化细菌载体的毒性较低，能最小化CXB的负面效应，并会增加多柔比星对肿瘤细胞的作用。

通过对小鼠进行研究，研究人员发现，C@ECN-PL能定植到肿瘤微环境中，并通过自我裂解回路的激活从而被安全地从这一区域消除，因此他们测定了CXB对COX-2的强抑制作用，同时还在研究中增加了肿瘤细胞对多柔比星的敏感性。本文的另一项重要发现就是ECN作为免疫佐剂的能力，其能逆转肿瘤诱导的抑制作用并能成功将CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺细胞招募到肿瘤微环境中。

研究者被C@ECN-PL在肿瘤学中药物运输方面的革命性进展所鼓舞，他表示，抑制针对ECN的炎性反应并确保生物兼容性仍然是其成功的关键，然而，研究人员相信未来的研究进展或许会促使ECN平台更加强大，且能提供更广范围的药物分子，包括小分子、RNA和蛋白质等。综上，本文研究结果表明，这一新型系统的开发或许有望增强ECN与化学药物结合并协同作用从而抑制肿瘤进展的潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

NING JIANG, WANQING DING, XIAOJUAN ZHU, et al. Lipid-Encapsulated Engineered Bacterial Living Materials Inhibit Cyclooxygenase II to Enhance Doxorubicin Toxicity, BioDesign Research (2024). DOI:10.34133/bdr.0038