Cell子刊：井然等人揭示增强iPSC-CAR-T细胞抗肿瘤效果新方法

哈佛大学医学院George Daley团队（井然博士为第一作者）在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibition of G9a/GLP 的研究论文。

该研究发现，组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a/GLP是T细胞命运的抑制因子，化学抑制G9a/GLP能够诱导人iPSC来源的CAR-T细胞的成熟和持久性，从而产生更强、更持久的抗肿瘤活性。

该团队此前开发了一种完全不依赖基质细胞的T细胞分化平台，这有效简化了iPSC到T细胞的分化流程，显著提高了分化效率和成熟度，为后续的高通量筛选奠定了基础。

在这项最新研究中，研究团队使用上述不依赖基质细胞的人iPSC-T细胞分化平台，筛选了影响T细胞分化的表观遗传调控因子，确定了组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a/GLP作为T细胞命运的抑制因子。

该研究发现，在造血干细胞/祖细胞（HSPC）分化的特定时间窗内，G9a/GLP的抑制可使细胞命运向淋巴系倾斜。抑制G9a/GLP促进了斑马鱼胚胎造血过程中淋巴样细胞的产生，这表明了G9a/GLP功能在进化上的保守性。

更重要的是，化学抑制G9a/GLP有助于成熟的iPSC-T细胞的产生，而iPSC-T细胞具有与外周血αβ T细胞相似的转录特征。

通过基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR）后，经过表观遗传工程改造的iPSC-CAR-T细胞在体外表现出增强的效应功能，并且在异种移肿瘤再挑战模型中表现出持久的抗肿瘤活性。

该研究的核心发现：

• 化学筛选确定iPSC-T细胞分化的表观遗传调节因子；

• G9a/GLP影响iPSC来源的血源性内皮细胞的淋巴样分化；

• 在T细胞分化过程中抑制G9a/GLP产生成熟的iPSC-T细胞；

• 通过G9a/GLP抑制获得的CAR iPSC-T细胞显示出更强的抗肿瘤活性。