Cancer Res：胰腺癌转移的“后勤部长”，牛亚梅/梁智勇发现CAF中ALKBH5通过m6A修饰指挥促转移信号
来源：iNature 2026-07-31 11:52
这些发现揭示了一个驱动PDAC转移的CAF内在表观转录组程序，并强调了基质m6A调控是一个潜在的治疗脆弱点。
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是胰腺导管腺癌（PDAC）进展的主要决定因素。CAFs能够通过多种途径塑造肿瘤行为，这凸显了全面理解调控CAF功能相关调节机制的必要性。
2026年7月14日，中国医学科学院北京协和医学院牛亚梅和梁智勇共同通讯在Cancer Research在线发表题为ALKBH5 in Cancer-Associated Fibroblasts Governs an Epitranscriptomic Axis that Drives Pancreatic Cancer Metastasis的研究论文。
该研究确定N6-甲基腺苷（m6A）重塑是CAF激活的一个标志，并明确了m6A去甲基化酶ALKBH5在PDAC转移中的关键作用。活化的CAFs表现出m6A丰度的全局性降低，其中ALKBH5成为CAF表观转录组的关键调节因子。
在功能上，CAF来源的ALKBH5在体外增强了胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力，并以m6A依赖性方式促进了肿瘤细胞中上皮-间充质转化相关基因的表达。
原位共植入模型和宿主基因敲除模型均表明，ALKBH5在转移扩散中发挥着关键作用，而对原发肿瘤生长的影响极小。在机制上，ALKBH5至少部分通过解除IGF2BP3相关的翻译抑制作用，增强了CAFs中HSF1的m6A依赖性翻译。
随后，升高的HSF1通过远端增强子元件激活了LIF的转录，从而建立了一个介导促转移性CAF-肿瘤细胞通讯的ALKBH5–HSF1–LIF信号轴。在临床上，ALKBH5⁺HSF1⁺ CAFs的富集可独立预测不良预后，并且在转移性PDAC中优先被观察到。
总之，这些发现揭示了一个驱动PDAC转移的CAF内在表观转录组程序，并强调了基质m6A调控是一个潜在的治疗脆弱点。
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，其5年生存率仅为13%。这种极差的预后主要源于其早期转移倾向和侵袭性局部浸润，这两者共同导致了高死亡率。由于缺乏可靠的诊断标志物，PDAC患者通常在疾病进展至晚期时才出现症状。
此外，PDAC对现有疗法表现出重要的耐药性，进一步加剧了其不良预后。这些挑战凸显了阐明PDAC进展机制以及开发更有效治疗策略的迫切需求。
PDAC的一个标志性特征是显著的促纤维增生性肿瘤微环境（TME），该微环境构成了肿瘤实质的重要组成部分，并在疾病进展中发挥关键作用。PDAC的TME由致密的细胞外基质和多样化的间质细胞群组成，这些细胞与肿瘤细胞动态相互作用。
在这些成分中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是PDAC中主要的间质细胞群，对肿瘤行为具有关键影响。越来越多的证据表明，PDAC CAFs具有显著的异质性和可塑性，其不同亚群对肿瘤进展发挥多效性作用。这些CAF亚群通过多种机制重塑TME，例如间质重塑、炎症信号传导和免疫调节。
重要的是，广泛靶向CAFs和间质成分所观察到的有限临床获益可能反映了未能考虑到CAF亚群的分子和功能异质性，这凸显了对调控CAF功能的调节机制进行更全面理解的必要性。
图1.ALKBH5+HSF1+CAFs 可作为胰腺导管腺癌的预后指标（摘自Cancer Research ）
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物中最常见的内部mRNA修饰，已成为连接细胞状态和环境因素与基因表达程序的关键调控层。通过调控RNA剪接、稳定性、核输出和翻译，m6A精细地调节基因表达，并在生理和病理背景下发挥广泛作用。
m6A谱由包含甲基转移酶样3（METTL3）和METTL14的写入复合体动态建立，由去甲基化酶（如脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）和AlkB同源物5（ALKBH5））去除，并由阅读蛋白（包括YT521-B同源（YTH）家族成员和胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BP）家族成员）解读。
m6A修饰的失调已广泛涉及肿瘤的发生和进展。在PDAC中，m6A依赖性调控已被证明可重塑癌细胞内主要的致癌信号通路和代谢通路，从而促进肿瘤进展、转移和治疗耐药。然而，PDAC CAFs中m6A介导调控的作用尚不明确。
在本研究中，作者发现m6A去甲基化酶ALKBH5是PDAC转移进展的CAF内在调节因子。机制上，ALKBH5通过m6A依赖性控制HSF1-白血病抑制因子（LIF）信号轴来调节CAF分泌，从而支持促转移的肿瘤微环境。临床上，CAFs中ALKBH5和HSF1的共表达与PDAC患者的转移和总生存期较差密切相关。
综上所述，这些发现揭示了一种协调CAF-肿瘤相互作用的表观转录组机制，并定义了一个具有治疗潜力的间质特异性调控轴。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2950
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