系统性红斑狼疮(SLE)口服新药！BMS新型口服TYK2抑制剂deucravacitinib 2期临床疗效显著！
来源：生物谷原创 2022-06-02 15:58
与安慰剂相比，deucravacitinib显著降低了疾病活动度。
2022年06月02日讯 /生物谷BIOON/ --百时美施贵宝（BMS）近日在欧洲风湿病协会联盟（EULAR）2022年大会上公布了新型口服TYK2抑制剂deucravacitinib治疗中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）2期PAISLEY研究（NCT03252587）的阳性结果。数据显示，在治疗第32周，该研究达到了SRI-4（SLE应答者指数4）应答的主要终点。SRI-4是一种用于SLE临床试验以评估疾病活动度的复合终点。
PAISLEY是一项为期一年的随机、双盲、安慰剂对照、全球2期试验，患者入组资格为：在筛查前至少24周被诊断为SLE、符合系统性红斑狼疮国际合作诊所（SLICC）分类标准、血清学阳性，系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评分≥6，不列颠群岛狼疮评估小组(BILAG)指数评分显示≥1个器官系统A级或≥2个B级，其中至少1个必须来自肌肉骨骼或粘膜皮肤区域。
研究中，接受标准背景药物治疗的患者按1:1:1:1的比例随机分配，接受deucravacitinib 3mg每日2次（BID）、6mg BID、12mg每日1次（12mg QD）、安慰剂BID。在随机分组的363名患者中，275名（76.0%）完成了48周的治疗（deucravacitinib 3mg BID，71/91[78%]；6mg BID，76/93[82%]；12mg QD，62/89[70%]；安慰剂，66/90[73%]）。主要终点是通过无应答者插补（NRI）在第32周达到SLE-4的患者比例。
结果显示，治疗第32周，与安慰剂组相比，deucravacitinib 3mg BID组、6mg BID组达到SRI-4应答的患者比例显著增加（deucravacitinib 3mg BID组：58.2%，p=0.0006；deucravitinib 6mg BID组：49.5%，p=0.0210；安慰剂组：34.4%）。虽然deucravacitinib 12mg QD组在第32周时的SRI-4应答比例在数值上高于安慰剂组，但经过多重性调整后，结果没有达到统计学意义。所有deucravacitinib组的SRI-4应答均持续至第48周。
此外，在第48周，次要终点表现出有临床意义的改善，包括SRI-4、基于不列颠群岛狼疮评估组的综合狼疮评估(BICLA)、狼疮低疾病活动状态（LLDAS）、皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数较基线减少≥50%（CLASI-50）以及活动性关节计数的变化。
该研究中，deucravacitinib的耐受性良好，其安全性与银屑病和银屑病关节炎的早期试验一致。尽管大量同时使用抗疟药、皮质类固醇和免疫抑制剂，没有Janus激酶（JAK）1/2/3抑制剂特征性的实验室异常证据。
澳大利亚莫纳什大学临床科学学院院长EricF.Morand评价称：“当前迫切需要新的系统性红斑狼疮治疗方法，因为多达一半的患者可能对当前的治疗方案没有产生足够的应答，而且近几十年来还没有批准新的口服疗法。在开发新的狼疮疗法以帮助满足患者巨大未满足需求方面，这些具有临床意义的结果代表着潜在的巨大进步。”
deucravacitinib化学结构式（图片来源：genome.jp）
deucravacitinib是一种首创（first-in-class）、口服、选择性、变构、酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，具有一种不同于其他激酶抑制剂的独特作用机制，代表着一类新的小分子药物，该药是处于临床研究评估治疗多种免疫介导性疾病的第一个也是唯一一个TYK2抑制剂。
目前，deucravacitinib治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者的上市申请正在多个地区接受监管审查，包括美国、欧洲、日本。如果获得批准，deucravacitinib将成为第一个被批准的选择性变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。该药将为中重度斑块型银屑病患者提供一种新的口服治疗方案，以解决当前的护理缺口。
deucravacitinib由百时美施贵宝科学家设计，选择性靶向TYK2。TYK2是一种细胞内信号激酶，介导IL-23、IL-12、I型IFN的信号传导，这些细胞因子是参与多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子。deucravacitinib通过与TYK2的调节域结合实现高度选择性，从而导致TYK2及其下游功能的变构抑制。deucravacitinib在生理相关浓度下选择性抑制TYK2。在治疗剂量下，deucravacitinib不抑制JAK1、JAK2或JAK3。
当前，百时美施贵宝正在正在多项全球临床试验中评估deucravacitinib治疗免疫介导疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、狼疮、炎症性肠病。此前，医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测，deucravacitinib上市后，在2026年的销售额将达到22.1亿美元。（生物谷Bioon.com）
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