Nat Genet：基因组数据揭示淋巴瘤转变为致死性癌症背后的分子机制

近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Noncoding mutations cause super-enhancer retargeting resulting in protein synthesis dysregulation during B cell lymphoma progression”的研究报告中，来自中国香港科技大学等机构的科学家们通过研究阐明了低级别淋巴瘤在进展为更具侵袭性的肿瘤的过程中是如何发生变化的，这或有望帮助开发新型靶向性疗法来治疗淋巴瘤。

尽管通常无法治愈，但很多低级别的B细胞淋巴瘤的进展缓慢且并不会危及生命，然而在一些患者中，肿瘤会转化成为更具侵袭性的淋巴瘤且会构成更大的健康威胁；这种转变为更具侵袭性的疾病被认为是由一种称之为AID的蛋白所帮助，AID能在B细胞基因组中产生突变，但许多突变的特征和后果仍然是不为人知的。

基因组数据揭示淋巴瘤转变为致死性癌症背后的分子机制。

图片来源：Nature Genetics (2023). DOI:10.1038/s41588-023-01561-1

为了更好地理解AID如何改变基因组并转化为淋巴瘤，研究者Rebecca Leeman-Neill等人从滤泡性淋巴瘤转化为更具侵袭性的双重淋巴瘤患者机体中收集到了一组独特的肿瘤样本，利用在患者疾病进展的不同时间所收集到的样本，研究人员就能对每个肿瘤组织进行全基因组测序，从而追踪在转化过程中所积累的突变，基因组数据显示，转化突变主要集中在很多基因的非编码、嵌入超级增强子的启动子区域，并以一种意想不到的方式改变淋巴瘤中的基因表达。Leeman-Neill说道，我们推测这些区域中的突变会影响由突变启动子所控制的基因的转录，当我们也发现，增强子-启动子的相互作用或能被重新布线，从而影响其它临近基因的表达。

随后研究人员调查了PAX5启动子中一个尤其常见的转化相关突变所产生的后果，该突变会导致增强子-启动子相互作用的重新布线，从而就能开启ZCCHC7基因的表达，这些变化能改变核糖体的生物发生，从而导致淋巴瘤细胞中蛋白质合成的广泛改变，包括DNA修复蛋白、肿瘤抑制因子和目前可用治疗方法靶向性蛋白合成的下降。此外，研究人员还发现，增强子的重新靶向作用在淋巴瘤进展过程中也广泛存在，这些变化或能揭示治疗侵袭性淋巴瘤甚至阻断其发展的潜在机会。

综上，本文研究结果表明，淋巴瘤细胞或能通过改变非编码的5.8S核糖体的RNA加工来表现出核仁功能的失调，而且在淋巴瘤进展过程中所获得的非编码突变或会影响非编码rRNA的加工，从而就会对蛋白质合成重新布线并导致淋巴瘤蛋白质组发生致癌改变。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rebecca J Leeman-Neill,Dong Song,Jonathan Bizarro, et al. Noncoding mutations cause super-enhancer retargeting resulting in protein synthesis dysregulation during B cell lymphoma progression, Nature Genetics (2023). DOI:10.1038/s41588-023-01561-1