Nat Commun：能替代胰岛素的药片诞生了？科学家揭示模拟胰岛素的特殊分子如何帮助增强糖尿病的研究？

人类胰岛素受体信号系统在机体的葡萄糖稳态中发挥着关键角色，胰岛素的结合会使得受体细胞外区域发生广泛的构象改变，从而影响细胞内酪氨酸激酶结构域的反式激活以及下游的信号转导，非常有意思的治疗意义在于，胰岛素受体信号是否能被胰岛素以外的分子所复制呢？目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Activation of the human insulin receptor by non-insulin-related peptides”的研究报告中，来自澳大利亚WEHI研究所等机构的科学家们通过研究回答了糖尿病研究领域的一个100年的问题，即与胰岛素不同的分子是否能发挥相同的效应，本文研究结果或为未来科学家们开发口服的胰岛素药片提供新的线索和启示。

如今研究人员已经非常直观地观察到了非胰岛素的分子是如何模拟胰岛素的作用的，胰岛素是一种能帮助控制机体血糖水平的关键激素，相关研究货位开发新型药物来取代1型糖尿病患者每天的胰岛素注射提供了新的途径；1型糖尿病患者机体无法产生胰岛素，且其需要每天多次注射胰岛素来控制机体的血糖水平。这项最新研究证实，这种可替换的分子或能用来开启机体血糖的吸收，完全绕过对胰岛素的需求。

研究者Kirk说道，科学家们一直在努力将胰岛素制成药片，因为胰岛素不稳定，在被机体消化后很容易发生降解；自从胰岛素于100年前被发现以来，开发胰岛素药片就一直是糖尿病研究人员的一个梦想，然而经过几十年的努力，科学家们在该研究领域并没有取得太大的成功。如今，随着低温电镜（cryo EM，一种能在原子化级别对复杂分子可视化研究的一种技术）技术的发展，相关研究的速度大大提高了，这或许就能帮助研究人员快速产生胰岛素受体的3D图像了。在低温电镜技术的帮助下，如今研究人员就更能直接地比较包括胰岛素在内的不同分子是如何改变胰岛素受体形态的。

科学家揭示模拟胰岛素的特殊分子如何帮助增强糖尿病的研究？

图片来源：Nature Communications (2022). DOI:10.1038/s41467-022-33315-8

胰岛素的相互作用要比原来任何人预测的都要复杂，胰岛素及其受体在配对后都会发生巨大的形状变化，这项最新研究揭示了模拟胰岛素的分子是如何作用于胰岛素受体并将其功能开启的，这是机体糖分水平过高时指示细胞吸收葡萄糖途径的第一步；随后研究人员进行了复杂的冷冻电镜重建来获得称之为多肽的多种分子的蓝图，这些分子已知能与胰岛素受体相互作用并将其保持在活性位置。利用冷冻电镜技术，研究人员识别出了一种特殊的多肽，其能以与胰岛素相类似的方式结合并激活受体。

研究者Kirk说道，如今胰岛素已经进化到了能仔细“握住”受体，就像一只手能将一把钳子握在一起一样；研究人员使用的多肽能成对工作，从而激活胰岛素受体，就好像两只手抓住了外面的钳子一样。尽管目前科学家们距离理想的治疗结果还较为遥远，但本文研究结果或有望帮助开发出一种能替代胰岛素的药物，并减少糖尿病患者对胰岛素的注射需求。如今研究人员已经成功利用药物来替代这些种类的模拟分子，当然，后期他们还有很长一段路要走，但让他们非常激动的是，本文研究有望帮助开发治疗人类1型糖尿病的新型口服疗法。

综上，本文研究结果揭示了控制胰岛素受体信号的未被探索的特殊途径，同时也为研究人员开发胰岛素模拟物提供了新的线索和研究机遇。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kirk, N.S., Chen, Q., Wu, Y.G. et al. Activation of the human insulin receptor by non-insulin-related peptides. Nat Commun 13, 5695 (2022). doi：10.1038/s41467-022-33315-8