Science：重大进展！揭示孤儿受体GPR158是一种代谢型甘氨酸受体，有望开发出更好的抑郁症治疗方法

在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究所的研究人员一种常见的氨基酸---甘氨酸---能够向大脑传递一种“减速”信号，可能导致一些人的重度抑郁症、焦虑症和其他情绪障碍。这一发现提高了人们对重度抑郁症的生物学原因的认识，并可能加速开发新的、起效更快的药物来治疗这种难以治疗的情绪障碍。相关研究结果发表在2023年3月31日的Science期刊上，论文标题为“Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR”。

论文通讯作者、佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究所神经科学家Kirill Martemyanov博士说，“大多数治疗抑郁症患者的药物需要数周时间才能起作用，如果它们真的起作用的话。我们真地需要新的和更好的选择。”

重度抑郁症是世界上最紧迫的健康需求之一。近年来，它的数量激增，特别是在年轻的成年人中。随着抑郁症致残、自杀人数和医疗费用的攀升，美国疾病控制与预防中心2021年的一项研究（PharmacoEconomics, 2021, doi:10.1007/s40273-021-01019-4）认为，美国每年的经济负担为3260亿美元。

Martemyanov说，他和他的研究团队为这一发现花费了多年时间。他们并没有着手寻找一个原因，更没有寻找一种可能的抑郁症治疗途径。相反，他们提出了一个基本问题：脑细胞上的传感器如何接收和传输信号到细胞内？Martemyanov猜测，这就是理解视觉、疼痛、记忆、行为以及可能更多东西的关键所在。

Martemyanov说，“基础科学的发展真是令人惊讶。15年前，我们发现了我们感兴趣的蛋白的一种结合伴侣，这使我们找到了一种新的受体。我们在这段时间里一直在解决这个问题。”

2018年，Martemyanov团队发现这种新受体参与了压力诱发的抑郁症（eLife, 2018, doi:10.7554/eLife.33273）。如果小鼠缺乏这种称为GPR158的受体的基因，它们对慢性压力的抵抗力惊人地强。他说，这提供了强有力的证据表明GPR158可能成为一种治疗靶标。但是是什么发出信号呢？

2021年他的团队取得了突破，他们解析出GPR158的结构（Science, 2021, doi:10.1126/science.abl4732）。他们所看到的让他们吃惊。GPR158受体看起来像一个带有隔室的显微镜夹子---类似于他们在细菌中看到的东西，而不是在人类细胞中看到的东西。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add7150。

Martemyanov说，“在我们看到这种结构之前，我们完全搞错了目标。我们说，‘‘哇，这是一种氨基酸受体。只有20种氨基酸，所以我们马上进行了筛选，只有一种氨基酸非常适合。就是这样。它是甘氨酸。’”

这并不是唯一奇怪的事情。该信号分子在细胞中不是一种激活剂，而是一种抑制剂。GPR158的业务端连接到一种搭档分子，当与甘氨酸结合时，该搭档分子会踩下刹车而不是加速器。

论文第一作者、Martemyanov团队博士后研究员Thibaut Laboute博士说，“通常，像GPR158这样的受体，被称为G蛋白偶联受体，与G蛋白结合。GPR158结合RGS蛋白，这是一种具有相反激活效果的蛋白。”

几十年来，科学家们一直在对细胞受体及其信号传导搭档的作用进行分类。那些仍然没有已知信号传导搭档的受体，如GPR158，被称为“孤儿受体（orphan receptor）”。

Laboute说，这一发现意味着GPR158不再是一种孤儿受体。相反，该团队将其重新命名为mGlyR，即“代谢型甘氨酸受体（metabotropic glycine receptor）”的简称。

Laboute说，“孤儿受体是一个挑战。你想弄清楚它是如何工作的。这一发现让我非常兴奋的是，它可能对人们的生活很重要。这就是我每天早上起床的动力。”Laboute和Martemyanov作为发明人提交了一项专利申请，该专利申请描述了研究GPR158活性的方法。Martemyanov是Blueshield Therapeutics公司的联合创始人，该公司是一家以GPR158为药物靶标的初创公司。

甘氨酸本身是作为一种营养补充剂出售的，号称可以改善情绪。它是蛋白的一种基本组成部分，影响许多不同的细胞类型，有时是以复杂的方式。在一些细胞中，它发出减速信号，而在其他细胞类型中，它发出兴奋信号。一些研究将甘氨酸与侵袭性前列腺癌的生长联系起来。

他说，还需进行更多的研究来了解身体如何维持mGlyR受体的正确平衡，以及脑细胞活动如何受到影响。他打算继续开展这方面的研究。

Martemyanov说，“我们迫切需要新的抑郁症治疗方法。如果我们能针对这一问题采取一些具体措施，就有可能有所帮助。我们如今正在努力。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Thibaut Laboute et al. Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science, 2023, doi:10.1126/science.add7150.