Cell Rep Med：类泛素化抑制通过增强合成代谢心磷脂途径防止对乙酰氨基酚诱导的肝损伤

在西方世界，药物性肝损伤(DILI)是导致急性肝衰竭(ALF)和肝移植的主要原因，它已成为一个重大的公共卫生问题，全世界每10万人中就有19人受到影响。重要的是，扑热息痛，也被称为对乙酰氨基酚或APAP，是美国ALF的主要原因(46%)，占英国和欧洲病例的40%至70%。在美国，APAP每年导致500例DILI死亡，100,000个美国中毒中心电话，50,000个急诊室就诊和10,000个住院治疗。

目前,n -乙酰半胱氨酸是一种活性氧(ROS)的清除剂，是唯一被批准的治疗APAP过量肝毒性的药物,然而，由于n -乙酰半胱氨酸的治疗窗口窄，疾病进展快，治疗效果仍然有限。对于晚期患者，肝移植是改善生存结果的唯一途径。因此，这一领域需要新的治疗方法。

真核生物中，蛋白质类泛素化是一种重要的泛素样翻译后修饰(PTM)。迄今为止，类化修饰已被广泛用于将保守的神经元前体细胞表达的发育下调蛋白8 (NEDD8)标记到底物上，以调节活性和细胞定位。cullin-RING E3泛素连接酶(CRLs)是第一个已知的neddyation靶点。

该蛋白家族有一个保守的NEDD8修饰位点，需要NEDD8共价连接来诱导结构的构象变化，从而激活泛素与底物的连接。一些研究发现，crl在形态、运输、功能和线粒体降解的调控中发挥积极作用，泛素化蛋白系统主要参与线粒体室外膜的降解。事实上，选择性抑制CRL3可保护小鼠免受APAP诱导的肝损伤。

MLN4924(也称为pevonedistat)是nedd8活化酶(NAE-1)催化亚基的小分子抑制剂，阻断整个类化修饰并使所有crl失活，阻断线粒体功能类化修饰后的结果似乎因细胞类型而异。一些研究指出，MLN4924在多种恶性细胞中诱导氧化应激并促进自噬，而本研究和其他研究小组已经证明，该抑制剂可阻断非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中的ROS，或抑制肿瘤前肝细胞中基础而非最大的氧化磷酸化。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101653

近日，来自西班牙巴斯克研究与技术联盟肝病实验室的研究者们在Cell Rep Med杂志上发表了题为“Neddylation inhibition prevents acetaminophen-induced liver damage by enhancing the anabolic cardiolipin pathway”的文章，该研究表明药物性肝损伤(DILI)期间，类化修饰显著富集，影响线粒体功能障碍，MLN4924是一种nedd8活化酶(NAE-1)抑制剂，通过稳定TAM41和线粒体恢复来促进肝脏再生，从而减少坏死。

药物性肝损伤(DILI)是西方国家急性肝衰竭(ALF)和肝移植的重要原因，对乙酰氨基酚(APAP)过量是DILI的主要诱因，导致肝细胞坏死死亡。在这里，研究者发现，在APAP诱导的肝损伤(AILI)患者和过量使用APAP治疗的小鼠的肝活检中，类化修饰(一种参与线粒体功能的重要翻译后修饰)上调。MLN4924是神经元前体细胞表达的发育下调蛋白8 (NEDD8)-激活酶(NAE-1)的抑制剂，可改善AILI的坏死并促进肝脏再生。

与健康组(N = 4)相比，AILI患者 (N = 12)的肝脏免疫组织化学染色和各自的NEDD8定量

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101653  

为了了解泛素化是如何干扰AILI的，研究者在APAP过量和不加MLN4924的情况下，研究了全身生物素化的NEDD8 (bioNEDD8)和泛素化(bioUB)转基因小鼠。胞苷二磷酸二酰基甘油(CDP-DAG)合成酶TAM41，负责产生线粒体活性所必需的心磷脂，被发现在AILI下被调节，并通过抑制类化修饰恢复其水平。了解AILI中泛素样串扰对于开发有前景的靶向抑制剂治疗DILI至关重要。

MLN4924是一种nedd8活化酶(NAE-1)抑制剂，通过稳定TAM41和线粒体恢复来促进肝脏再生，从而减少坏死

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101653

综上所述，在患者和临床前动物模型中，类化修饰在AILI中被过度代表，并通过TAM41的PTM和其他蛋白质损害线粒体活性，调节心磷脂水平。MLN4924的药物干预通过维持线粒体功能和促进再生过程来改善肝损伤。总的来说，本研究数据表明，通过阻断类化修饰来防止TAM41降解可恢复AILI中的线粒体活性并阻止肝损伤。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Claùdia Gil-Pitarch et al. Neddylation inhibition prevents acetaminophen-induced liver damage by enhancing the anabolic cardiolipin pathway. Cell Rep Med. 2024 Jul 16;5(7):101653. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101653.