《细胞·代谢》：科学家首次发现，葡萄糖是致癌信号分子，可帮助癌细胞摆脱免疫监视，直接促进癌症发生发展

美国杜克大学医学院林慧观团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表了一篇令人震惊的研究论文[1]。

他们的研究发现，葡萄糖竟然是一个致癌的信号分子。具体来说，癌细胞在感受到葡萄糖存在时，会主动清除细胞内的游离双链DNA，导致监视细胞癌变的STING信号通路无法被激活，进而促进癌症的发生和发展，甚至促进癌细胞对免疫检查点抑制剂耐药。

要知道，在今天之前，科学家都认为葡萄糖是通过参与各种代谢途径诱发癌症。林慧观团队的这个研究告诉我们，原来葡萄糖本身不经过代谢也是可以直接促癌的，而且它自身就是诱发癌症的信号分子。难怪糖摄入与那么多癌症的发生有关。

这一发现无疑改写了我们对糖促癌的认知，更重要的是，有望诞生新的抗癌疗法。杜克大学医学院陈庭金是论文的第一作者。

论文首页截图

过度消费糖或者高血糖会促进癌症的发生和发展，已经人尽皆知了。

就在几天前，哈佛大学医学院张学宏团队，在顶级医学期刊JAMA上发文称：每天饮用355毫升及以上含糖饮料的绝经女性，患肝癌风险增加85%[2]。

至于糖促癌的分子机制，学界普遍认为，葡萄糖通过糖酵解和三羧酸循环（TCA循环）等代谢路径促进癌症的发生发展[3]。至于葡萄糖本身是不是可以作为一种信号分子，直接与促进癌症发生发展的蛋白相互作用，进而促进癌症的发生，目前仍无人知晓。

林慧观团队决定用生物素标记的葡萄糖，从人胚胎肾细胞293（HEK293）的裂解液中，钓出能与葡萄糖相互作用的蛋白质。

一个名为NSUN2的RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基转移酶进入了他们的视线。因为就在三年前，有个研究团队在《细胞》上发文称，具有稳定RNA作用的NSUN2可能是个促癌蛋白，而且在多种癌症中高表达[4]。

NSUN2可能就是那个宝。

筛选过程

通过一些列的体外实验，林慧观团队证实，葡萄糖确实可以与NSUN2结合，而且负责结合的是前面的1-28号氨基酸。

后续的研究发现，葡萄糖与NSUN2结合之后，会促进NSUN2的寡聚化和激活，而葡萄糖的各种代谢产物则没有这种功能。

体外实验还发现，当剥夺癌细胞系的葡萄糖之后，癌细胞中RNA的m5C甲基化水平会系统性降低，只要给予生理水平（5.5mM）的葡萄糖，RNA的m5C甲基化水平就会恢复。而且，葡萄糖的这种作用依赖于NSUN2的存在。

以上研究结果表明，葡萄糖与NSUN2结合之后，会促进NSUN2的寡聚化，激活其甲基转移酶活性，而且这一过程与葡萄糖的代谢无关，完全依赖于葡萄糖自身。

更重要的是，葡萄糖对NSUN2活性的影响，真的影响到了癌细胞。只要不给癌细胞供应葡萄糖，就会导致癌细胞的NSUN2活性下降，进而损害各种癌细胞的干性，而投喂葡萄糖就可挽救这一损害。与葡萄糖剥夺类似，单独敲除编码NSUN2的基因，也会损害癌细胞的存活、增殖和干性。

显然，葡萄糖确实可以作为一种信号分子，在被NSUN2识别之后，调控癌症的发生发展。

至于背后的分子机制，林慧观团队也做了深入地探索。

他们发现，葡萄糖在激活NSUN2后，会导致100多个基因的RNA发生m5C甲基化修饰。其中最关键的一个是核酸外切酶TREX2的编码基因，因为它是所有基因里面唯一一个m5C甲基化水平依赖于葡萄糖浓度的基因。简单来说，葡萄糖浓度升高，会促进TREX2的表达，提高细胞内TREX2浓度。

TREX2作为一种核酸外切酶，是有降解单链DNA（ssDNA）和双链DNA（dsDNA）能力的[5]，这一下子就让他们想到了通过dsDNA监视癌细胞的STING通路。

如果葡萄糖通过激活感受器NSUN2，降低了癌细胞内游离dsDNA水平的话，那么癌细胞中的先天免疫反应通路STING就会失灵了。这就意味着，癌细胞出现了，免疫系统却不知道。

林慧观团队的研究结果证实了上述猜想，癌细胞中葡萄糖/NSUN2/TREX2轴的激活，会抑制细胞质中dsDNA的积累，进而抑制了STING通路的激活，阻碍了抗癌T细胞的活化和浸润，最终促进了癌症的发生和发展。

机制示意图

在研究的最后，林慧观团队探索了靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2轴的治疗效果。

他们敲除了不响应PD-L1抑制剂的乳腺癌细胞系（4T1）和前列腺癌细胞系（TRAMP-C2）中编码NSUN2或TREX2的基因，结果表明，无论是NSUN2的编码基因缺失，还是TREX2的编码基因缺失，都可以激活STING通路，减少肿瘤发生，并克服这些细胞系对PD-L1抑制剂的耐药性。

这一结果意味着，靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2轴的药物，或许可以抑制癌症的发生，或者消除癌细胞对免疫检查点抑制剂的耐药性。

总的来说，林慧观团队认为，他们发现的葡萄糖是一种促癌信号分子，是一个全新的发现，让我们对糖促癌有了更全面的认知。更重要的是，他们这个研究揭示了背后的分子机制，发现了治疗靶点，有望为癌症的预防以及克服癌细胞对免疫治疗的耐药性等，提供新的思路。

参考文献：

[1].Chen et al., NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance, Cell Metabolism. 2023. doi: 10.1016/j.cmet.2023.07.009

[2].Zhao L, Zhang X, Coday M, et al. Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality. JAMA. 2023;330(6):537-546. doi:10.1001/jama.2023.12618

[3].Lee AS. Glucose-regulated proteins in cancer: molecular mechanisms and therapeutic potential. Nat Rev Cancer. 2014;14(4):263-276. doi:10.1038/nrc3701

[4].Chellamuthu A, Gray SG. The RNA Methyltransferase NSUN2 and Its Potential Roles in Cancer. Cells. 2020;9(8):1758. doi:10.3390/cells9081758

[5].Hemphill WO, Perrino FW. Measuring TREX1 and TREX2 exonuclease activities. Methods Enzymol. 2019;625:109-133. doi:10.1016/bs.mie.2019.05.004