Neuron：南方科技大学程龙珍/董栋合作揭示全新阿片抵抗疼痛的脑干‑脊髓环路

慢性疼痛尤其是触诱发痛，是临床上面临的重大难题。患者在轻微触碰或衣物摩擦下即可诱发剧烈疼痛，且此类疼痛常对强效阿片类药物（如吗啡）呈现显著抵抗，严重降低患者生活质量。

2026年9月3日，南方科技大学程龙珍、董栋共同通讯在Neuron在线发表题为“A descending glycinergic circuit drives opioid-resistant mechanical pain via spinal GluN3A excitatory glycine receptors in mice”的研究论文。该研究首次揭示了一条从脑干下行至脊髓的甘氨酸能神经通路。该通路通过激活脊髓中一类非经典的兴奋性甘氨酸受体（GluN3A-eGlyRs），特异性地驱动了阿片抵抗性触诱发痛。这一发现不仅突破了“脊髓甘氨酸能信号仅介导抑制”的传统认知，更为开发针对难治性疼痛的新型非阿片类镇痛药提供了全新靶点。

慢性疼痛是全球范围内导致残疾的主要原因之一，而机械异常性疼痛（MA）—由通常无害的触觉刺激诱发的疼痛—是其最令人衰弱的临床表现之一。脊髓背角（SDH）是躯体感觉信息的第一个中枢中继站，并受到来自脑干的强大下行调控，该调控可抑制或促进伤害性传递。吻侧腹内侧延髓（RVM）是这种双向调节的关键来源，其促进性输出和抑制性输出之间的平衡偏移被认为与慢性疼痛状态有关。然而，驱动特定形式疼痛的RVM神经元的细胞身份及其改变脊髓处理的机制仍不完全清楚。

一个引人注目的临床观察是，某些颅面疼痛疾病（如三叉神经痛）常与远处身体部位广泛存在的、阿片类药物抵抗性MA共病。这表明强烈的颅面伤害性刺激可激活强大的下行通路，从而在远超出损伤部位的范围深刻改变脊髓感觉处理。介导这种“自上而下”揭示潜伏触觉异常性疼痛的回路和神经递质，以及其对阿片类药物抵抗的基础，一直未被阐明。

机理模式图（图源自Neuron ）

在此，研究人员鉴定了一条从吻侧腹内侧延髓（RVM）中GlyT2阳性神经元（RVMᴳˡʸᵀ²⁺）到脊髓背角（SDH）中生长抑素阳性神经元（SDHˢᴼᴹ⁺）的甘氨酸能下行回路。这一RVMᴳˡʸᵀ²⁺→SDHˢᴼᴹ⁺回路对于小鼠中广泛存在的吗啡抵抗性机械异常性疼痛既是必需的也是充分的。颅面痛通过三叉神经和边缘系统输入募集这一回路。

在机制上，RVMᴳˡʸᵀ²⁺末梢释放的甘氨酸激活SDHˢᴼᴹ⁺神经元上含有GluN3A的NMDA受体，这些受体在此处发挥非传统的兴奋性甘氨酸受体功能。这种“甘氨酸-GluN3A”信号绕过阿片类药物的抑制作用，揭露出潜伏的机械异常性疼痛，并且是阿片类药物抵抗性疼痛状态所必需的。该发现揭示了脊髓中一种出人意料的兴奋性甘氨酸能机制，定义了一条专门针对吗啡抵抗性疼痛的回路，并强调含有GluN3A的NMDAR作为顽固性疼痛潜在治疗靶点的重要性。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00612-4