新洞察！以circRNA和外泌体调节元件为靶点的反义寡核苷酸将成为一种新的抗肿瘤策略

环状RNA(CircRNAs)由一大类无5‘末端帽和3’末端聚(A)尾的非编码RNA组成，它们由RNA聚合酶II通过反向剪接转录而形成共价闭合的RNA环。随着下一代测序技术的发展，特别是无rRNA测序技术的应用，在真核生物中发现了大量的CircRNA。

最近的研究进展表明，这些新的CircRNA参与了多种生物学过程，如细胞增殖、黏附、凋亡和存活。此外，在心血管疾病、神经疾病、代谢综合征和肿瘤进展中也发现了一些与疾病相关的CircRNAs，它们的功能是通过海绵将特定的microRNAs作为竞争性内源性RNAs(CeRNAs)，结合蛋白，调节RNA的转录和剪接，甚至通过翻译产生肽。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1

近日，浙江大学医学院的研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Tumor-suppressive circRHOBTB3 is excreted out of cells via exosome to sustain colorectal cancer cell fitness”的文章，该研究证实了CircRHOBTB3在结直肠癌中起着抑制肿瘤的作用，必须从细胞中排出，以维持癌细胞的健康。

在本研究中，研究者对公共数据库中多种类型癌症患者血清外泌体的CircRNA水平进行了综合分析，并通过RT-qPCR验证了大肠癌患者血清中CircRHOBTB3的水平高于健康献血者。然后，研究了CircRHOBTB3在体外和体内对大肠癌的作用。RNA-seq和RNA下拉实验结合质谱鉴定了CircRHOBTB3的下游信号和结合蛋白。最后，研究者设计了针对CircRHOBTB3环化和分泌元件的反义寡核苷酸(ASO)，用于结直肠癌的治疗。

研究者发现大肠癌患者血清中CircRHOBTB3水平升高，而组织标本中CircRHOBTB3水平下调，且下调与预后不良有关。此外，CircRHOBTB3通过抑制结直肠癌细胞内ROS的产生，抑制新陈代谢途径，发挥抑制肿瘤的CircRNA的作用。

有趣的是，研究者发现大肠癌细胞能比正常细胞主动分泌更多的CircRHOBTB3。根据循环和胞外分泌调控元件的序列，研究者设计合成了ASOS，增加了CircRHOBTB3的表达，抑制了CircRHOBTB3的胞外分泌。更重要的是，ASOS在体内外均能抑制大肠癌的生长和转移。

ASO阻断circRHOBTB3和外泌体分选机制的示意图模型

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1

综上所述，研究者的研究不仅阐明了CircRHOBTB3通过调节细胞间ROS和代谢途径来抑制大肠癌的进展，而且提出了一种新的肿瘤逃逸理论，即肿瘤胞外逃逸机制，即肿瘤细胞分泌抑瘤性CircRNA来维持癌细胞的适合性。

肿瘤胞外逃逸机制的研究对认识和治疗癌症具有重要意义。更重要的是，ASOS可以通过靶向环化位点和分泌来调节抑瘤CircRNAs，从而促进肿瘤的良好治疗效果，这可能为未来的癌症治疗提供一个新的领域。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chaoyi Chen et al. Tumor-suppressive circRHOBTB3 is excreted out of cells via exosome to sustain colorectal cancer cell fitness. Mol Cancer. 2022 Feb 11;21(1):46. doi: 10.1186/s12943-022-01511-1.