Science：新研究揭示无序蛋白相互作用在基因表达中的作用

2021年11月30日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院和捷克科学院的研究人员发现了基因表达是如何协调的。这一研究结果揭示了一种协调细胞内控制基因表达的组分组装的新机制。该机制不仅对正常的细胞功能至关重要，而且还与癌症、神经变性和HIV感染相关，这可能提出治疗这些疾病的新方法。相关研究结果发表在2021年11月26日的Science期刊上，论文标题为“A ubiquitous disordered protein interaction module orchestrates transcription elongation”。

论文共同通讯作者、贝勒医学院分子与细胞生物学助理教授H.Courtney Hodges博士说，“以前的大多数研究都集中在完全开启或关闭基因的特定细胞组分上。我们的研究揭示了一种新的观点---调节基因表达速率的蛋白也可以集体工作，在许多不同的环境中精细地调整表达水平。我们确定了一种将这些蛋白聚集在一起并在健康和疾病中发挥广泛作用的机制。”

在以前与比利时鲁汶大学的同事们合作的研究工作中，这些作者曾研究过白血病和HIV感染中的蛋白相互作用，特别是那些由称为TFIIS N端结构域（TND）的蛋白区域介导的相互作用。在这项新的研究中，他们扩展了对TND的研究，并在许多其他蛋白中发现了它们。

论文共同第一作者、Hodges实验室博士后研究员Katerina Cermakova博士说，“在我们寻找的每一个地方，我们都发现了这些结构域，特别是在调控转录延伸的蛋白复合物中，而转录延伸是所有人类细胞中基因表达的首批步骤之一。转录延伸是一种复杂的细胞过程，涉及许多不同的蛋白一起工作。我们发现TND是所有转录延伸因子中最丰富的结构元素。一旦你寻找它们，你会发现所有参与转录延伸的重要蛋白复合物都有TND，或者结合一种有TND的蛋白。”

以前的研究工作已提示着，TND就像是其他蛋白区域---特别是非结构蛋白中称为TND相互作用基序（TND-interacting motif, TIM）的小片段---的对接平台。

蛋白具有有序组装的三维结构片段，但许多蛋白也有无序组装的片段。这些无序或非结构化的区域通常是功能性的。

论文共同通讯作者、捷克科学院有机化学与生物化学研究所结构生物学家Vaclav Veverka博士说，“这些非结构化区域的一个显著特点是它们作为分子的不寻常行为。把TIM想象成一根绳子，它的一端是松的，移动起来就像在飓风中被吹来吹去。但是当它找到它的TND搭档时，绳子就会卷起来，并非常紧地抓住TND，使它保持在一起。”这些作者发现这种附着力在基因表达的早期阶段发挥着重要作用。

图片来自CC0 Public Domain。

Cermakova说，“我们首先确定TND和TIM在‘试管’类型的实验中结合在一起，但看到它们在活细胞中相互结合真地很令人兴奋，从而验证了我们在活体系统中观察的相关性。我们还确定，TND-TIM的相互作用是高度特异性的。”

Hodges说，“我很惊讶地看到IWS1，一种以前被认为是转录延伸复合物中的次要角色的蛋白，却扮演了这些因子的中心组织者的角色。”

Veverka说，“我们发现IWS1利用特异性的TND-TIM相互作用来同时协调许多转录调节因子的活性，使它看起来像交响乐的指挥家，使所有的因子和谐地、近距离地工作。”

这些作者还探索了破坏单个非结构化蛋白区域对转录延伸过程的协调性的影响。Hodges说，“当我们破坏了哪怕一个非结构化区域时，数百个具有重要功能的基因被改变了。基因表达的第一步虽然开始了，但暂停了，无法完成，阻止了高效的基因表达。”

这项新的研究强调了无序蛋白相互作用作为基因表达和其他复杂生物功能的关键协调者所发挥的之前未被重视的作用。这些发现也有助于更好地了解癌症、病毒感染、神经发育障碍等疾病，以及可能出现的其他让这些因子受到破坏的疾病。TND和TIM可能是改善这些疾病治疗的重要新靶标。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Katerina Cermakova et al. A ubiquitous disordered protein interaction module orchestrates transcription elongation. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe2913.