Theranostics: DDR抑制剂可以为改善神经内分泌肿瘤患者提供有希望的途径

使用177lutetium - dota - octreoate (LuTate)治疗神经内分泌肿瘤(NET)的肽受体放射性核素疗法(PRRT)目前已在许多国家获得批准，尽管原发性或继发性耐药性继续限制其有效性或持久性。研究者假设全基因组CRISPR/Cas9筛选将确定对LuTate和基因靶点的关键反应介质，这可能为NET患者提供新的联合治疗机会。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771787/            

近日，来自彼得·麦卡勒姆癌症中心的研究者们在Theranostics.杂志上发表了题为“A genome-wide CRISPR/Cas9 screen identifies DNA-PK as a sensitiser to 177Lutetium-DOTA-octreotate radionuclide therapy”的文章，该研究表明DDR抑制剂，特别是DNA-PK抑制剂，可以为改善NET患者对PRRT的反应提供有希望的途径。

研究者在LuTate处理的细胞中使用全基因组CRISPR-Cas9筛选来鉴定影响细胞对LuTate的敏感性或抗性的基因。通过单基因敲除验证命中。评估了LuTate耐药细胞，以确认LuTate摄取和保留，以及生长抑素受体2 (SSTR2)表达的持久性。通过使用特定抑制剂的药理学致敏以及这些抑制剂与LuTate联合的体内疗效分析，进一步表征了赋予LuTate敏感性的基因敲除。

研究结果表明：CRISPR-Cas9筛选确定了对PRRT具有抗性和敏感性的几个潜在靶点。体外产生LuTate抗性的两个基因敲除，ARRB2和MVP，分别具有与LuTate结合和保留以及dna损伤修复(DDR)途径调节相关的潜在机制。

筛选显示，体外对LuTate治疗的敏感性可以通过丢失多种参与DDR通路的基因来获得，其中涉及非同源末端连接(Non-Homologous End-Joining, NHEJ)的基因丢失是最致命的。由于基因丢失或两种不同抑制剂的抑制，NHEJ关键基因PRKDC (DNA-PK)的丢失导致细胞暴露于LuTate后细胞存活率显著降低。在sstr2阳性的携带异种移植物的小鼠中，与单独使用LuTate相比，nedisertib(一种DNA-PK特异性抑制剂)和LuTate联合使用对肿瘤生长和生存率的控制更强。

评估β -抑制蛋白2和MVP丢失时可能导致对LuTate产生耐药性的机制

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771787/

综上所述，DDR通路对于感知和修复辐射诱导的DNA损伤至关重要，DDR通路的调控可能涉及对PRRT的抗性和敏感性。此外，在临床前模型中，DNA-PK抑制剂联合LuTate PRRT显著提高了治疗效果，进一步证明了该联合治疗的临床疗效。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kelly Waldeck et al. Theranostics. A genome-wide CRISPR/Cas9 screen identifies DNA-PK as a sensitiser to 177Lutetium-DOTA-octreotate radionuclide therapy. 2023 Aug 28;13(14):4745-4761. doi: 10.7150/thno.84628.