《科学·进展》：浙大/上交团队发现，线粒体竟是骨骼派出的癌细胞刺客！

浙江大学的叶招明、高俊杰以及上海交通大学的张长青等人的最新研究揭示，骨细胞通过与肿瘤细胞架起隧道纳米管（TNT）将线粒体送去，这个过程由线粒体外膜上的蛋白质Miro1和MFN2介导。骨细胞的线粒体打入敌方后，释放mtDNA到肿瘤细胞的细胞质中，从而激活cGAS/STING通路、增强肿瘤免疫原性，吸引免疫细胞前来杀伤[1]。

论文于近日发表在《科学·进展》期刊上。

论文截图

以我们对线粒体的固有印象，线粒体作为能源工厂应该老老实实待在细胞里。但近些年越来越多的证据指出，线粒体其实也是一名“通讯兵”，奔波于细胞之间负责信息传导。细胞间的线粒体转移在正常生理和病理条件下都会发生，与组织损伤、炎症甚至肿瘤进展的调节相关。

在之前的工作中，研究团队便揭示，正常的骨细胞能够将自己的线粒体，通过细胞间相连接的树突网络结构转移给邻近代谢应激的骨细胞，并恢复其代谢功能。论文于2019年发表在《科学·进展》期刊上[2]。

活细胞成像显示，树突网状结构中的线粒体（标记为绿色）动态向邻近细胞迁移

没想到，危急关头，骨细胞会派线粒体去对付入侵的肿瘤细胞。

此次研究中，为描述骨细胞在Lewis肺癌骨转移过程中的作用，研究团队构建骨细胞特异性消除小鼠模型。结果显示，与对照组小鼠相比，骨细胞缺失的小鼠肺癌在骨骼中转移进展加快，表明骨细胞在骨转移微环境中担负着家园守护者的职责。

于是，研究团队迫不及待地将这一发现与之前的研究成果相结合，看看是不是线粒体参与其中。

通过染色和共聚焦成像，他们观察到，在肺癌细胞转移过程中，骨骼里接受骨细胞线粒体转移的细胞中，有78.52%为肿瘤细胞，其它细胞类型还有巨噬细胞、单核细胞、T细胞或自然杀伤细胞、成纤维细胞。

进一步研究发现，骨细胞与肿瘤细胞之间连接有隧道纳米管（TNT），在线粒体外膜上的蛋白质Miro1和MFN2的作用下，骨细胞的线粒体通过隧道纳米管转移至肿瘤细胞。

骨细胞把线粒体（绿色标记）转移给肿瘤细胞

骨细胞为何主动把线粒体送去给外来侵入的肿瘤细胞？

来者不善！线粒体原来是去刺杀肿瘤细胞的。

细胞质，不是双链DNA该出现的地方，这会引发细胞启动损伤相关分子模式（DAMP）。而研究团队发现，骨细胞的线粒体转移进入肿瘤细胞后，在其自身线粒体膜蛋白BAX的作用下，会故意释放粒体DNA（mtDNA）到肿瘤细胞的细胞质中。

由于骨细胞来源的线粒体在细胞质中恶意抛洒mtDNA，肿瘤细胞的cGAS/STING通路被激活。cGAS/STING通路激活后，肿瘤细胞的免疫原性增强，释放IFN-I、cGAMP、细胞因子等，从而吸引自然杀伤细胞、树突状细胞、巨噬细胞、T细胞，促使免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤。

机制图

在Lewis肺癌小鼠模型实验中，如果通过沉默骨细胞中Miro1或者MFN2的表达抑制线粒体转移，会促进肺癌骨转移，并将“热”肿瘤转移为“冷”肿瘤。

具体来看，与对照组相比，Miro1或者MFN2缺失表达的小鼠肿瘤体积更大、肿瘤重量更重，发生溶骨性病变，转移后骨小梁体积和数量减少；几种关键炎症因子减少，免疫细胞浸润减少。

抑制线粒体转移会促进肺癌骨转移

除此之外，研究团队还发现，MFN2表达水平随小鼠年龄增加而减少。对比年轻小鼠（2个月大）、中年小鼠（6个月大）、年老小鼠（18个月大），可以观察到骨细胞与肿瘤细胞之间的线粒体转移随年龄增长持续下降，且肺癌在骨骼中的转移进展加快。

值得注意的是，此前有研究表明，年龄引起的骨骼微环境变化，不仅会导致骨细胞数量和正常功能减少，还会促进休眠癌细胞的重新激活。研究团队的这一发现，或许能从线粒体转移的角度对此进行解释。

年龄增长后线粒体转移减少 ，骨细胞难以阻挡肺癌骨转移的进展

总之，研究团队发现，骨细胞派遣线粒体转移到肿瘤细胞，释放自身mtDNA到细胞质中以制造混乱，激活肿瘤细胞的cGAS/STING通路，从而增强肿瘤免疫原性、抑制肺癌的骨转移进展。

未来的研究将深入调查线粒体是否可作为癌症骨转移的可治疗靶点，并探索线粒体的抗肿瘤计谋是否还存在于骨骼以外的转移部位。

参考文献：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi4298

[2]Gao J, Qin A, Liu D, Ruan R, Wang Q, Yuan J, Cheng TS, Filipovska A, Papadimitriou JM, Dai K, Jiang Q, Gao X, Feng JQ, Takayanagi H, Zhang C, Zheng MH. Endoplasmic reticulum mediates mitochondrial transfer within the osteocyte dendritic network. Sci Adv. 2019 Nov 20;5(11):eaaw7215. doi: 10.1126/sciadv.aaw7215.