脑细胞的救赎？Nature新研究：靶向神经纤维化的抑制剂有望阻止肥胖和 2 型糖尿病

代谢疾病，包括肥胖和2型糖尿病，响着全球四分之一以上的人口，预计到2030年将成为导致死亡的主要原因。目前，澳大利亚每年因肥胖症和2型糖尿病的花费预计将在2032年达到877亿澳元。由于缺乏有效的长期治疗方法，寻找肥胖和2型糖尿病的有效治疗方法已成为全球健康的当务之急，是人类一生中最重要的临床挑战之一。

在一项新的研究中，来自墨尔本大学的研究人员发现，当一个人肥胖或患有2型糖尿病时，其脑细胞（神经元）会被困在一种称为细胞外基质（ECM）的致密胶状物质中。他们将这种现象称为“神经纤维化”，因为脑细胞实际上已经变厚，类似于瘢痕组织。

相关研究结果于2024年9月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease”。

通过使用动物模型，研究人员发现，当这些神经元被ECM包裹时，这会妨碍它们正常工作，影响它们控制体重、饥饿感和血糖水平的能力。在此之前，这种神经纤维化过程被认为是不可逆的。然而，他们的精确靶向研究首次表明，这些细胞的功能是可以恢复的，这为治疗肥胖和2型糖尿病提供了新的可能性。

肥胖和 2 型糖尿病如何改变人类的大脑

尽管人们对体内不同类型的细胞（如骨骼和肌肉）有很多了解，但这些细胞之间的空间（即细胞外环境）的重要性却常常被忽视。这种环境因细胞类型、组织和健康状况而异，对细胞的通信和功能至关重要。细胞外基质（ECM）是这种细胞外环境的一个重要组成部分，由糖和蛋白质组成的复杂网络构成。ECM不仅提供结构支持，还在调节细胞相互作用方面发挥着重要作用。

在肥胖和糖尿病等情况下，肝细胞和脂肪细胞周围的ECM会变得更厚且功能失调，这一过程被称为纤维化，通常是不可逆的。这项新的研究聚焦于调节食欲、体重和葡萄糖调节的神经元周围的类似ECM增厚。随着肥胖和糖尿病等疾病的发展，这种增厚（或称神经纤维化）会导致这些关键脑细胞的功能受损。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07922-y

逆转胰岛素抵抗的影响

人体调节血糖的主要方式之一是从胰腺分泌胰岛素，将血液中的糖分转移到肌肉和肝脏中。但在肥胖和2型糖尿病等情况下，大脑神经元会产生胰岛素抵抗，从而影响其有效调节血糖水平和食欲的能力。这会导致器官损伤和心脏问题。

研究人员在细胞和分子水平上研究了肥胖小鼠和胰岛素抵抗小鼠的神经回路。这种技术对于揭示人类代谢性疾病的大脑功能障碍机制至关重要，因为啮齿类动物发生代谢性疾病的方式与人类极为相似。研究人员开发出了“同类首个”靶向大脑细胞外基质的神经纤维抑制剂，发现这些抑制剂可以恢复胰岛素信号传导，克服胰岛素抵抗。

未来展望

目前，还没有缓解神经元胰岛素抵抗的有效疗法。因此，他们的抑制剂在治疗代谢性疾病的这一核心基本特征方面取得了重大进展。这些抑制剂通过靶向新的疾病机制，解决了以前无法治疗的疾病问题，从而开辟了一条新的治疗途径。

尽管神经元胰岛素抵抗的根本原因和潜在的逆转方法仍不清楚，但这项新的研究表明，神经纤维化是胰岛素抵抗的一个致病因素。这些研究结果指出了潜在的特异性针对可导致体重增加和血糖升高的脑细胞周围细胞外基质的新药物治疗方法。这些抑制剂可防止细胞外基质进一步积聚，从而导致类似瘢痕的细胞外基质的分解。

展望未来，研究人员的重点是了解大脑神经纤维化是如何形成的，以及随着肥胖和糖尿病的发展会发生什么。他们的最终目标是开发新型神经纤维化抑制剂，并在未来三到五年内将其用于临床。研究者迫切需要在与这两大全球公共健康问题的斗争中取得“胜利”。他们的研究正是朝着正确方向迈出的一步。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Cait A. Beddows et al. Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07922-y.