空调开起来，22°C即可！Nature重磅｜低温可以“冻死”癌细胞
来源：生物谷原创 2022-08-09 10:06
研究表明，低温可以抑制肿瘤生长，激活棕色脂肪（BAT）及UCP1是其关键机制。
凉“办”！ 未尝不可！
2022年8月3日Nature在线发表由瑞典卡罗林斯卡医学院和中国复旦大学团队合作的题为《Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism》的研究，其中验证了多种癌症小鼠模型和一例癌症病人。研究表明，低温可以抑制肿瘤生长，激活棕色脂肪（BAT）及UCP1是其关键机制。
恶性肿瘤被认为是代谢性紊乱，大部分实体瘤都加速糖酵解代谢攫取能量，即Warburg效应。为了研究产热相关的代谢对肿瘤的作用。作者把皮下植入结肠癌的C57BL/6小鼠，放在4℃和30℃两种温度下，观察肿瘤的生长。结果发现，20天后肿瘤生长竟相差约80%。不仅这一种肿瘤，在纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌多种癌症中均有“奇效”。
不仅移植肿瘤模型有效，不同基因背景的自发肿瘤也有效。在低温面前，这些肿瘤细胞的生长曲线变得不再嚣张，荷瘤小鼠的生存率翻倍。免疫组化分析肿瘤微环境（TME）发现CD31+的肿瘤微血管和Ki-67标志的肿瘤细胞增殖速率显著下降，CD45+髓细胞下降。而肿瘤巨噬细胞和成纤维细胞以及细胞凋亡未发生变化。因此，证明冷处理显著抑肿瘤，改变TME。
作用机制？
在皮下肿瘤模型中，冷处理或许能通过局部降温抑制肿瘤生长。虽然自发肠癌模型基本排除了这种可能，但是作者还是拿肝脏做了实验，毕竟肝脏也是肠癌常常扩散的器官。把肠癌细胞移植入肝，冷暴露依然能显著抑制其生长。作者还检测了皮下、内器官和肿瘤组织的温度，结果显示4℃和30℃条件下并无差异。不仅如此，在4℃下肛门测得的核心体温还是略有增加的。由此低温接触对抑制肿瘤生长的途径，排除。
低温下，健康或荷瘤小鼠BAT结构致密程度增加，呈现更小多室结构，这是BAT激活的典型特征。与此表型一致，BAT的COX4+的线粒体和CD31+的微血管也显著增加。UCP1蛋白表达一致性升高。说明瘤移植未影响低温诱导的BAT激活。并且，在移植和自发肿瘤模型中，免疫组化分析发现了典型的白色脂肪（WAT）棕色化表型，包括脂肪细胞更小、胞内多泡结构、线粒体增加、微血管数目增多和UCP1蛋白表达增加，说明也没有干扰到低温激活的WAT棕色化。
接下来通过PET-CT成像分析了荷瘤小鼠多种器官的氟脱氧葡萄糖18F-FDG摄入。结果发现冷处理富集葡萄糖于肩胛BAT而导致肿瘤组织几乎断供，换言之，低温通过增多BAT葡萄糖摄入而减少了肿瘤的摄入。为了确认BAT的作用，作者干脆一刀切除BAT。结果这一刀几乎抵消了低温对肿瘤的抑制作用。低温下肿瘤葡萄糖摄入水平的下降也被完全逆转，低氧、血管化和肿瘤细胞增殖也得到改善。相比之下，热中性条件下，BAT切除对肿瘤生长并无作用。由此低温诱导的肿瘤生长主要依赖于BAT。
肿瘤代谢改变？
基因组和蛋白组学分析发现低温下肿瘤的糖脂代谢被削弱，相关信号通路被抑制，葡萄糖摄入的关键蛋白GLUT显著下调，包括Glut1、Glut4和Glut7。PI3K、AKT和mTOR信号通路也被显著抑制。相反，BAT糖酵解增强，其相关信号通路上调，Glut4和糖酵解相关基因上调。证实了冷暴露通过抑制糖酵解重塑了肿瘤代谢。
肿瘤与BAT竞争摄糖是低温抑瘤的关键？
作者引入了高糖饮食。热中性条件下，饮水中提高葡萄糖浓度导致肿瘤生长加速，浓度15%时作用最大，甚至抵消了冷暴露对肿瘤的抑制作用。温度改变并未影响肿瘤细胞增殖、缺氧状态、炎症和微血管密度。在黑色素瘤和胰腺癌中也复现了高糖抵消低温抑瘤作用的结果。在分子水平上，Glut1基因和蛋白表达增加、PI3K和AKT磷酸化激活增加也印证了上述结果。因此BAT增加葡萄糖摄入导致肿瘤缺糖是肿瘤抑制的重要机制。
UCP1是脂肪组织产热的关键线粒体蛋白。在冷暴露下野生鼠体重显著下降，而Ucp1敲除鼠则没有这种减重作用，也观察不到肿瘤抑制。与此一致的是，UCP1敲除也显著减少了产热。APET-CT扫描分析显示BAT葡萄糖摄入不明显，肿瘤的葡萄糖摄入也没有受到影响。肿瘤、BAT和sWAT大小在Ucp1敲除后也没有改变。因此UCP1是调控肿瘤抑制的重要蛋白。
以上虽然运用了多种动物模型，但在人身上是否有效？
作者招募了6位健康志愿者（3男3女22-25岁），穿轻薄的衣服每天在16℃的环境中2-6小时，连续14天。PET扫描显示无论男女在两侧锁骨、肩颈和胸骨区域的BAT显著激活。18F-FDG分析显示成年人体中BAT存量可观，并在低温耐受中被激活。
接下来针对18岁霍奇金淋巴瘤病人进行了研究，让其接受了22℃ 7天轻度的冷暴露。PET-CT扫描分析显示锁骨、肩颈和胸骨区域大量的BAT和葡萄糖摄入增加。而28℃复温4天后糖摄入和BAT激活显著下降。CT扫描分析确认了淋巴瘤仍然存在。
该前瞻性研究证明：（1）成年人中存在大量的BAT；（2）轻度低温耐受葡萄糖摄入增加，BAT激活；（3）在肿瘤病人中低温暴露也能激活BAT；（4）肿瘤病人暴露于轻度的低温即可显著的降低肿瘤葡萄糖摄入。
总之，虽然需要更严谨的临床研究证明，但已经看到了该研究临床应用更多的可行性。
原文：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05030-3
解读者注：
本文阐释了一种肿瘤治疗的新理念，把BAT摄糖产热作为控制肿瘤生长阀门的一个齿轮。这是抗癌研究的一个重大突破，无副作用，性价比超高。冻一冻，“冷静”一下就可抗癌，这对不断化疗，掉光了头发，花掉了家底的癌症患者而言无疑是莫大喜讯。
癌症研究历来是个无底洞，癌细胞靶点复杂而多变，尤其是实体瘤。虽然CAR-T在血液系统癌症中大有完胜的战绩，但实体瘤仍未呈现破防态势。不断加靶的CAR-X（T\NK\M）、溶瘤病毒跃跃欲试。但其实除了更加精准和靶向，既然癌细胞是细胞增殖道场里失控的黑马，相比杀死黑马，白马（健康细胞）也荡然无存的策略（比如：化疗）来说，降低其活跃程度或许是更友好的策略。
代谢调控方向的大招就更普世。早在2012年，浙江大学胡汛教授团队就在eLife上发表对40位中晚期肝癌患者进行“饥饿疗法”实验，结果发现，患者的累计中位生存期超过3年半（原先按临床数据来看仅半年）。然而并不是说几天不吃饭就能“饿死”癌细胞。对于那些试图通过不吃饭、减少营养摄入等方法来“饿死癌细胞”的，中国医学科学院肿瘤医院综合科副主任丛明华更是直接表示：“肿瘤是饿不死的，饿死的最后一定是人！”该疗法需要在先进影像设备引导下精准注射栓塞剂，“堵”住肿瘤动脉，同时联合灌注化疗，才可 “饿死”癌细胞。
而本文“冻死”癌细胞却是真正的冻冻就行。本文通过多种肿瘤动物模型及健康和癌症患者的研究，证明了低温（4℃即可，这不就是北方冬天的气候吗）抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，抑制程度甚至与大多数抗癌药物相当。在人体轻度降温22℃即可观察到响应。这种治疗手段简便易行、成本低廉，广谱抗癌，真是居家旅行（医院）的抗癌良策。
按常理寒冷条件下产热是增加的。文中荷瘤小鼠的代谢确有增加，所有荷瘤小鼠低温下的空腹血糖水平下降，葡萄糖耐受和胰岛素敏感性也提高。该策略成功的关键就在于在葡萄糖有限的条件下，BAT强势激活优先占用，导致肿瘤细胞断供。这么说来低温这种策略也是很偏心的，一边拱火系统代谢，一边撺掇BAT占住有限资源，挤兑肿瘤细胞，“白马”完胜。由此几点提示（1）低温也是具有选择性的，（2）与“饥饿疗法”殊途同归，（3）低糖饮食是低温抗癌的前提。另外，其他激活BAT的措施是否也有同效，UCP1可否作为药物靶点？低温是如何激活的BAT？未知拼图有待揭示。该文为抗癌策略的研究提供了新的视角，貌似大战终于找到了一个缺口，值得学习和思考。
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