2023年3月Science期刊精华

2023年3月份即将结束，3月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：利用新方法破解药物诱导的蛋白翻译后修饰

doi:10.1126/science.ade3925

在一项新的研究中，来自德国慕尼黑工业大学等研究机构的研究人员开发出一种方法，以时间和剂量依赖的方式研究药物诱导的翻译后修饰（post-translational modification, PTM）。相关研究结果发表在2023年3月17日的Science期刊上，论文标题为“Decrypting drug actions and protein modifications by dose- and time-resolved proteomics”。

decryptM实验流程。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade3925。

这种称为decryptM的蛋白质组学检测方法涉及用不断增加的药物浓度处理细胞，并对数以千计的药用-蛋白PTM进行定量测定，以揭示靶标结合和药物的作用机制。

在这项新的研究中，decryptM被应用于针对13个细胞系的31种癌症药物。该方法得出的数据代表了180万次带有剂量反应曲线的细胞药物定量检测，在11982种蛋白上检测到了124660种受到调控的磷酸肽，在3006种蛋白上检测到了9173种泛素化的肽，在1377个蛋白上检测到了2478种受调控的乙酰化肽。

大多数PTM不受大多数药物的调节，这对于了解每种药物正在使用或可能遗漏的途径是很有价值的信息。就两种蛋白酶体抑制剂药物硼替佐米（bortezomib）和卡非佐米（carfilzomib）而言，decryptM数据显示药物效果随着时间的推移变得更加有力，并提出受到调节的磷酸化位点的增加是一种可能的机制。

2.Science：揭示营养物缺乏促进有益肠道细菌在肠道中定植机制

doi:10.1126/science.abn7229

栖息在肠道中的微生物对人类健康至关重要，而了解促进有益细菌物种在肠道中生长的因素可能会使促进肠道和人类整体健康的医疗干预成为可能。在一项新的研究中，来自耶鲁大学的研究人员发现了这些细菌在肠道内定植的一种新机制。具体来说，他们发现，在人类肠道中发现的最丰富的有益细菌物种之一在经历碳限制时显示出定植潜力的增加。这一发现可能产生新的临床干预，以支持健康的肠道。相关研究结果发表在2023年3月17日的Science期刊上，论文标题为“Bacteria require phase separation for fitness in the mammalian gut”。论文通讯作者为耶鲁大学微生物发病机制教授Eduardo Groisman博士。

多形拟杆菌中转录终止因子Rho的相分离调控哺乳动物肠道中的基因表达并促进细菌适应性。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7229。

这些作者发现有益的肠道细菌多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）对碳缺乏作出反应，方法是将一部分重要的转录因子封存在一种无膜区室中。他们确定，这种转录因子封存增加了它的活性，从而改变了数百个细菌基因的表达，包括几个促进肠道定植和控制细菌中心代谢途径的基因。这些发现表明有益细菌利用将转录因子到无膜区室中，作为在哺乳动物肠道中定植的重要策略。

3.Science：利用Meta AI开发的ESMFold语言模型快速进行蛋白结构预测

doi:10.1126/science.ade2574

Meta AI的Facebook AI研究院（FAIR）的研究人员在2023年3月17日的Science期刊上发表了一篇标题为“Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model”的论文，详细介绍了一个利用机器学习构建的6.17亿个预测蛋白结构的数据库。ESMFold语言模型对这些结构的描述比DeepMinds AlphaFold2快60倍，尽管报告的准确率较低。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade2574。

这些蛋白折叠预测在大约2000个GPU的集群上仅用两周时间就完成了。最初的序列长度从20到1024个核苷酸不等。3.65亿次的预测具有良好的可信度，大约2.25亿次的预测具有高度可信的准确性。

根据这篇论文，对100万个高置信度结果的随机抽样显示，767580种蛋白与UniRef90（一个已知蛋白序列的数据库）中的任何序列的序列一致性低于90%。这些作者认为，这表明这些蛋白与现有的UniRef90序列不同。

随后，这些作者将预测结构样本与三维蛋白结构数据库Protein Data Bank（简称PDB）中的已知结构进行比较。在阈值为0.5TM-score时，12.6%（125765种蛋白）没有结构成分匹配。基于此，他们估计，大约2800万种具有高置信度预测的蛋白（2.25亿中的12.6%）可能存在与现有知识有无法描述的蛋白结构区域。

4.Science：我国科学家确定了一个参与作物耐盐碱性的关键基因

doi:10.1126/science.ade8416

在一项新的研究中，来自中国多个研究机构的研究人员确定了一个参与作物耐盐碱性的关键基因，通过基因工程技术，该基因可能会大大提高作物在钠环境下的产量。相关研究结果发表在2023年3月24日的Science期刊上，论文标题为“A Gγ protein regulates alkaline sensitivity in crops”。

在这项新的研究中，这些作者首先在一组多样化的高粱中进行了全基因组关联研究，并确定了一个重要的基因座位，即AT1（Alkaline tolerance 1），它编码一种非典型的G蛋白γ亚基并控制耐盐碱性。AT1基因在其他植物中也有同源物；它在水稻中被命名为GS3。

AT1基因修饰提高了耐盐碱性胁迫能力。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade8416。

进一步的实验证实，at1/gs3等位基因产生一种C端截短蛋白，有助于产生负面的耐盐碱性效果，而敲除AT1/GS3（其中GS3是AT1在水稻中的直系同源基因）保守地增加了包括高粱、小米、水稻和玉米在内的单子叶植物作物对盐碱性胁迫的耐受性。

他们发现，活性氧平衡中的水通道蛋白PIP2s可能参与了Gγ蛋白信号传导。遗传和细胞生物学分析表明，Gγ负向调节PIP2;1的磷酸化，水通道蛋白的磷酸化可以调节H₂O₂的流出，导致在盐碱性胁迫条件下植物的活性氧水平下降。

为了评估AT1/GS3基因在作物生产中的应用，在盐碱地中进行了田间试验。他们发现，包括高粱、小米、水稻和玉米在内的一些单子叶植物的非功能性AT1/GS3突变体在盐碱土壤中生长时，可以比未经过基因改造的对照组在生物量或产量方面显著提高作物的田间表现。

5.Science：我国科学家发现驱动鹿角再生的干细胞

doi:10.1126/science.add0488

在一项新的研究中，来自中国多个研究机构的研究人员通过哺乳动物器官再生，发现发现鹿角芽基祖细胞（deer antler blastema progenitor cell）是高等脊椎动物中保守的再生性细胞的可能来源。他们指出这一发现可应用于临床骨修复。随着关键特征基因的激活，它有可能被用于再生医学中的骨骼、长骨或肢体再生。相关研究结果发表在2023年2月24日的Science期刊上，论文标题为“A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers”。

鹿角再生过程的细胞图谱。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add0488。

为了在鹿角再生过程中全面记录基因转录动态和评估细胞类型变化，这些作者对处于不同再生阶段的鹿角进行了单细胞RNA测序，并对一只雄性梅花鹿进行了染色体级别的基因组组装。他们分析了涵盖鹿角再生关键阶段的74730个细胞，发现了一些据报道在青蛙和蝾螈的肢体再生以及小鼠的趾尖再生过程中至关重要的细胞类型之间的显著联系。

在小鼠身上进行了一项实验以测试鹿角芽基祖细胞的作用。在该实验中，鹿角芽基祖细胞被植入到实验室小鼠的头部。小鼠的头盖上出现了类似鹿角的骨质软骨形成，这些软骨不是从局部组织中招募的，而是完全来自于移植的鹿角芽基祖细胞的生长，这表明这些作者成功地分离出了再生所需的细胞类型。

6.Science：细胞中的蛋白-代谢物相互作用组有助身体适应健康压力

doi:10.1126/science.abm3452

每一天的每一分钟，我们的身体都在适应每一刻的需要。当我们过度摄入碳水化合物、运动或生病时，我们细胞内的化学反应会启动、放慢或改变策略，以便我们拥有我们需要的能量和力量。

所有这些都是在我们不知不觉中发生的，这也许解释了为什么人们对身体如何感知和应对这些持续的需求了解甚少。为了寻求这个问题的答案，来自美国犹他大学等研究机构的研究人员在一项新的研究中在我们的细胞内开辟了一个全新的世界。他们揭示了一个巨大的相互作用网络，表明细胞如何实时调整以承受对我们健康的压力。相关研究结果发表在2023年3月10日的Science期刊上，论文标题为“Protein-metabolite interactomics of carbohydrate metabolism reveal regulation of lactate dehydrogenase”。

代谢产物与烯醇化酶、延胡索酶和其他碳水化合物代谢酶之间的相互作用。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abm3452。

这项新研究中描述的相互作用网络代表了细胞中一个未被重视的调节层，它来自一个意想不到的来源。近20年来，Rutter实验室一直在研究新陈代谢，即即产生能量并构建保持细胞平稳运行的基本成分的化学反应。他们的新研究发现，这些化学反应的中间产物不仅仅是人们长期以来认为的被动的构成单元和细胞的燃料来源。

相反，这些中间产物与其他代谢物一起构成了一个庞大的哨兵网络，监测环境并在需要时提示细胞适应。它们通过与蛋白相互作用并改变它们的工作方式来做到这一点。一顿大餐是否在体内输送了太多的碳水化合物？还是过多的脂肪？就像引导火车驶入新轨道的铁路开关一样，这些蛋白-代谢物的相互作用改变了代谢操作，以分解这些营养物并稳定路线。

论文第一作者Kevin Hicks博士开发了一种称为MIDAS的新技术，它揭示了这种作为环境线索和细胞代谢之间接口的调控网络的艰巨性，这种调控网络被称为蛋白-代谢物相互作用组（protein-metabolite interactome）。这种高度灵敏的技术确定了从未见过的蛋白-代谢物相互作用。对参与将碳水化合物转化为燃料的33种人类蛋白的分析发现了它们与代谢物的830种相互作用。鉴于细胞中有成千上万的蛋白，预测这种调控网络的全部规模会大得多。

7.Science：利用人工设计的DNA药物有望延缓几乎所有的肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的瘫痪

doi:10.1126/science.abq5622

在几乎所有的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）患者以及多达一半的阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆症（frontotemporal dementia）病例中，一种叫做TDP-43的蛋白从细胞核的正常位置丢失。反过来，这又引发了stathmin-2的丢失，而stathmin-2对神经元的再生以及维持它们与肌肉纤维的连接至关重要，因而对收缩和运动至关重要。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校、哈佛医学院和布罗德研究所等研究机构的研究人员证实stathmin-2的丢失可以用人工设计的DNA药物（designer DNA drug，下称设计DNA药物）进行拯救，从而恢复编码蛋白的RNA的正常加工。相关研究结果发表在2023年3月17日的Science期刊上，论文标题为“Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies”。

隐性剪接的空间阻断可挽救中枢神经系统中的stathmin-2水平。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abq5622。

论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院的Don Cleveland博士说，“通过我们设计的小鼠模型，使它们的编码stathmin-2的RNA加工不当，就像在这些人类疾病中一样，我们发现将这些设计的DNA药物之一注入环绕大脑和脊髓的液体中，可以恢复整个神经系统的正常stathmin-2水平。”

8.Science：首次绘制出昆虫大脑图谱

doi:10.1126/science.add9330

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学和英国剑桥大学等研究机构的研究人员绘制出迄今为止最先进的详细的昆虫大脑图谱，追踪了幼虫果蝇大脑中的每个神经连接，这是神经科学领域的一个里程碑式的成就，使得科学家们更接近于对思维机制的真正理解。这一发现可能成为未来大脑研究的基础，并激发新的机器学习架构。相关研究结果发表在2023年3月10日的Science期刊上，论文标题为“The connectome of an insect brain”。

果蝇幼虫大脑的连接组。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add9330。

论文共同通讯作者、约翰霍普金斯大学生物医学工程师Joshua T. Vogelstein说，“如果我们想了解我们是谁以及我们如何思考，其中一部分就是了解思考的机制。这其中的关键是知道神经元如何相互连接。”Vogelstein擅长数据驱动项目，包括连接组学（connectomics），即对神经系统连接的研究。

在这项新的研究中，这些作者绘制的黑腹果蝇幼虫连接组是迄今为止完成的最完整以及最广泛的整个昆虫大脑图谱。它包括3016个神经元和它们之间的总共548000个的连接。

9.Science：利用MINFLUX超分辨率显微镜揭示马达蛋白kinesin-1的步进运动

doi:10.1126/science.ade2650

在一项新的研究中，由诺贝尔奖获得者Stefan Hell领导的马克斯-普朗克医学研究所的科学家们开发出了一种时空精度为1纳米/毫秒的超分辨率显微镜。他们最近推出的MINFLUX超分辨率显微镜的改进版本允许以前所未有的细节水平观察单个蛋白的微小运动：马达蛋白kinesin-1通过消耗ATP沿着微管行走时的步进运动。这一发现强调了MINFLUX作为观察蛋白中纳米级构象变化的革命性新工具的力量。相关研究结果发表在2023年3月10日的Science期刊上，论文标题为“MINFLUX dissects the unimpeded walking of kinesin-1”。

用于合成激励强度分布的MINFLUX相位扫描器。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade2650。

揭开细胞的内部运作需要对单个蛋白的生物化学知识。测量其位置和形状的微小变化是其中的核心挑战。荧光显微镜，特别是超分辨率显微镜（即纳米显微镜）已成为这一新兴领域不可或缺的工具。作为一种最近推出的荧光纳米镜系统，MINFLUX已达到了一到几纳米---小型有机分子的大小---的空间分辨率。但是要使我们对分子细胞生理学的理解更上一层楼，需要在更高的时空分辨率下进行观察。

10.Science：揭示USB1是一种调节造血发育的microRNA去腺苷化酶

doi:10.1126/science.abj8379

骨髓是骨骼内的海绵状组织，负责制造红细胞、白细胞和血小板。骨髓衰竭综合征会导致患危险性感染、贫血和血癌风险的增加。在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和科罗拉多大学等研究机构的研究人员确定了一种潜在的治疗策略，用于治疗一种罕见的骨髓衰竭综合征，即皮肤异色病合并中性粒细胞减少症（poikiloderma with neutropenia, PN）。这项新的研究也可能对治疗其他具有类似潜在功能障碍的骨髓衰竭综合征产生影响。相关研究结果发表在2023年3月3日的Science期刊上，论文标题为“USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development”。

PN是由一个叫做USB1的基因的突变引起的。尽管知道了导致该疾病的遗传错误，但该错误导致骨髓衰竭的具体细节长期以来一直是个谜。当骨髓衰竭时，身体不能制造健康的红细胞、白细胞和血小板。患有这类疾病的人遭受感染的风险增加，容易患上皮肤癌和血癌。

论文共同第一作者、Batista实验室博士后研究助理Hochang Jeong博士说，“我们的研究显示，正常的USB1作为一种microRNA去腺苷化酶，切除这些microRNA的长尾巴，这稳定了它们的结构，使它们有时间完成形成血液产品的工作。当USB1在这种疾病中发生突变时，这些microRNA的尾巴比正常情况下更长。我们知道，拥有较长的尾巴会使microRNA和其他类别的RNA分子更容易成为降解的目标。我们了解到的情况是，在加长microRNA尾巴的酶和切除microRNA尾巴的酶之间应该有一个平衡。”（生物谷 Bioon.com）