Cell：揭示细胞中的溶酶体是变形高手

溶酶体在细胞和组织中发挥着重要作用，不仅控制着物质的降解，还控制着细胞的分裂和生长。在一项新的研究中，来自德国莱布尼茨分子药学研究所、柏林自由大学和柏林夏里特医学院等研究机构的研究人员研究了这两种功能与细胞内营养物供应的关系。他们首次发现溶酶体发生了巨大变化。一种脂质信号分子在这两种状态之间起着转换作用。这一发现可能能够用于开发特异性刺激神经退行性疾病或代谢性疾病患者的细胞降解细胞内有害蛋白分子的药物。相关研究结果于2023年10月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Nutrient-regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion”。

人体内的营养供应是不断变化的。例如，在饱餐一顿后，细胞可获得的营养物质要比没有摄入任何食物的漫漫长夜结束时多很多。论文通讯作者、莱布尼茨分子药学研究所主任Volker Haucke 教授解释说，“对于所有细胞和组织来说，重要的是能够对当前的食物摄入做出反应，使细胞内始终存在某些基本的组成成分。”

这些基本的组成成分是通过分解代谢获得的，在分解代谢过程中，摄入的营养物被分解成小分子，细胞利用这些小分子制造出所需的分子。

溶酶体是其中的一种组成成分。与此同时，溶酶体也是决定细胞内食物供应好坏的核心监测点。当营养物供应充足时，溶酶体表面上的 mTOR 信号通路被激活，从而诱导细胞分裂和生长。当营养物匮乏时，mTOR 复合物会关闭，以刺激分解代谢程序。因此，溶酶体兼具两种相反的任务：降解和组装。

论文第一作者、莱布尼茨分子药学研究所细胞生物学者Michael Ebner 说，“在此之前，我们还不知道细胞中是否存在不同类型的溶酶体，也不知道它们是否会发生变化。这是我们在我们的研究中要解决的基本问题。”

这些作者使用光学显微镜分析了在一到两个小时内从进食状态转换到饥饿状态的细胞中溶酶体的行为。他们这样就能以三维方式详细观察荧光标记的细胞器。

这些作者还开发了生化方法来描述这两种状态下溶酶体的特征。Haucke报告说，“我们能够看到，当食物供应发生变化时，细胞会发生急剧的转变。”在一系列复杂的级联事件中，这一过程受到脂质信号分子的控制，这些分子会诱发饥饿或进食状态。他们利用光电关联显微镜技术观察到细胞中有两类溶酶体池：小的运动的溶酶体，多位于细胞外围，起着监测站的作用；较大、较静止的溶酶体靠近细胞核，负责降解。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.027。

变化的是这两类溶酶体的比例：在营养物充足的状态下，携带活性 mTOR 复合物的小型运动溶酶体占主导地位，静态溶酶体相对较少。当细胞饥饿时，小型运动溶酶体失去了mTOR的脂质信号分子标志物，并获得了新的脂质信号分子，从而激活了溶酶体中的消化酶。

Ebner报告说，“这种反应是急性的，也就是说细胞会立即发生转变，几分钟内就能观察到最初的变化。这种从分解代谢到合成代谢的过程在一到两小时内完成。”

这些脂质信号分子起到了开关的作用，可以根据营养物的可用性激活或关闭 mTOR 复合物。Haucke强调说，“溶酶体的特性会因脂质信号分子的不同而完全改变。”这使得这些新发现在治疗方面很有趣。毕竟，在活跃的降解过程中，溶酶体也会清除受损蛋白。如果能人为地开启这个脂质信号分子开关，就能影响细胞内的代谢事件。

这种现象可能用于治疗阿尔茨海默病等疾病，其中阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是细胞中缺陷蛋白的积累。Haucke说，“通过将这个脂质信号分子开关切换到饥饿状态，可以激活细胞中的这种类型的降解事件，而无需改变其他任何东西。因此，我们可以通过一个相当简单的开关，以一种新的方式干预细胞的代谢。”

接下来，这些作者希望找到合适的化合物，即能够开启这个相应脂质信号分子开关的小分子。在另一项研究中，莱布尼茨分子药学研究所与德国人类营养研究所和莱布尼茨分析科学研究所合作。研究人员利用新的分析方法、肥胖患者的数据和动物模型研究，旨在确定合适的治疗靶标。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Michael Ebner et al. Nutrient-regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.027.

2. Lysosomes prove to be quick-change artists
https://leibniz-fmp.de/newsroom/news/detail/lysosomes-prove-to-be-quick-change-artists