JCI Insight：下丘脑中的特殊蛋白Rap1或能调节机体的葡萄糖稳态！

2021年6月27日 讯 /生物谷BIOON/ --下丘脑（hypothalamus）是葡萄糖代谢的重要调节器，其能独立于能量平衡的影响从而纠正机体的糖尿病状况，前脑中的小型GTP酶Rap1参与到了高脂肪饮食所诱导的肥胖和葡萄糖失衡过程中去。控制2型糖尿病的方法通常包括减肥、运动和摄入药物，但近日一篇发表在国际杂志JCI Insight上题为“Rap1 in the VMH regulates glucose homeostasis”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究表示，或许还有其它方法能通过大脑来控制糖尿病病情；研究者在大脑的一块小型区域中发现了一种特殊机制，其或会在不影响机体体重的情况下帮助调节全身的葡萄糖平衡，这或许就表明，调节这种机制或能将机体的血糖水平维持在一个健康的范围内。

图片来源：https://insight.jci.org/articles/view/142545

研究者Fukuda说道，如今越来越多的研究证据表明，大脑是一种非常有希望但目前尚未实现的控制2型糖尿病的治疗性靶标，因为研究者已经证明了其能调节机体的葡萄糖代谢；为了深入证实这一观点，识别出能介导大脑中抗糖尿病效应的潜在成药性分子靶点就显得非常有意义了。研究表明，在大脑的下丘脑区域中，一种被称之为下丘脑内侧核（VMH，ventromedial nucleus of the hypothalamus）的小型区域包含着葡萄糖感知神经元，并能调节外周组织中的葡萄糖代谢。

VMH神经元被认为是神经葡萄糖调节机制的关键介导子，然而，VMH神经元内介导全身血糖控制的机制目前科学家们并未阐明。本文研究中，研究人员在VMH中识别出了一种分子通路，其或能介导机体全身的的葡萄糖平衡，并会参与Rap1的调节，Rap1是一种能介导营养过剩相关机体障碍的特殊酶类。随后研究人员利用高脂肪饮食所诱导的肥胖糖尿病小鼠模型进行研究，研究者利用遗传技术或药理学技术能够特异性地激活或消除VMH神经元中Rap1的表达。

研究结果发现，激活海马体中Rap1的表达或会夸大饮食诱导的肥胖小鼠模型机体中的高血糖水平或高血糖症；相反，Rap1的遗传性缺失则会禁烧饮食型肥胖患者机体中的高血糖症。研究者Fukuda说道，有趣的是，在没有改变体重的情况下我们观察到了机体葡萄糖水平的改变，这就表明Rap1或许在葡萄糖调节过程中扮演着关键角色；研究者发现Rap1的活性能通过药物干预措施来被调节，这或许就为靶向作用大脑中Rap1信号来改善机体葡萄糖失衡并诱发抗糖尿病效应提供了一定的理论依据和线索。

在海马体VMH神经元中修饰基因Rap1的活性或能调节动物模型机体中的血糖水平。

图片来源：Kentaro Kaneko,et al. JCI Insight (2021). DOI:10.1172/jci.insight.142545

尽管研究者并未考虑到性别、饮食、年龄等因素，但这对于参与者的体重丝毫没有影响，但VMH神经元中的Rap1的缺失或会明显降低机体血糖水平和胰岛素水平，并能改善葡萄糖和胰岛素耐受性。这些研究数据表明，下丘脑中的Rap1或能作用一种控制机体葡萄糖代谢的发内在通路，从而就能使其作为一种开发新型治疗性策略的潜在靶点。研究者Fukuda说道，如果体重增加，血糖水平似乎就会得到干扰；这就是为何肥胖人群更容易患糖尿病的原因了。在研究人员所观察到的小鼠模型中，通过调控大脑中一小部分区域Rap1的活性，研究人员就能在不改变患者机体体重的情况下来帮助调节全身的葡萄糖代谢；但这仍然需要更多工作去做，目前研究结果表明，肥胖的糖尿病患者或能通过在不引发体重降低的前提下操控Rap1的机制，从而帮助降低机体血糖水平。

综上，本文研究结果揭开了VMH Rap1在机体血糖控制中的主要角色，并强调了Rap1信号或能作为一种潜在的靶点来帮助开发针对糖尿病的治疗性干预措施。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kentaro Kaneko,Hsiao-Yun Lin,Yukiko Fu, et al. Rap1 in the VMH regulates glucose homeostasis, JCI Insight (2021). DOI:10.1172/jci.insight.142545