Nat Commun：科学家发现M1-巨噬细胞外囊泡对胶质母细胞瘤的强协同治疗效果

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是危害性极高的脑肿瘤，其特征是预后不良、死亡率极高和复发倾向高。尽管在手术、放疗和化疗方面取得了进展，但GBM患者的中位生存时间仅为15-16个月，5年总生存率不到5%。因此，迫切需要开发治疗GBM的新的有效治疗方案。近日，深圳大学第一附属医院和中国科学院大学的研究学者在Nat Commun上发表了一篇学术论文，题为“Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects”，在这项研究中，他们成功开发了M1样巨噬细胞衍生的细胞外囊泡（M1EV），发现M1EV在GBM中能有效积累，并具有强协同治疗效果。

研究人员从64例人胶质瘤患者中收集了肿瘤样本，按WHO分类，包括低级别胶质瘤（LGG：弥漫性星形细胞瘤，DA）和高级别胶质瘤（HGG：间变性星形细胞瘤，AA;GBM），利用免疫组化（IHC）用于定量肿瘤相关巨噬细胞（TAM），结果发现，GBM中富集M2巨噬细胞，且大多数浸润巨噬细胞来自外周血。因此，他们设想使用来自M1样巨噬细胞的EV作为一种策略，以促进通过血脑屏障（BBB）和免疫调节性抗胶质瘤治疗靶向药物递送到肿瘤。

为了最大限度地发挥协同效应，他们使用两种疏水剂（化学激发源CPPO（C）和光敏剂Ce6（C））进一步功能化了M1EV的膜，并将亲水性缺氧活化前体药物AQ4N（A）加载到M1EV的内核中。静脉注射后，M1衍生的细胞外囊泡CCA-M1EV的固有性质允许血脑屏障渗透，并通过M2至M1极化调节免疫抑制肿瘤微环境，从而增加过氧化氢（H₂O₂） 级别。此外，H之间的反应₂O₂CPPO产生化学能，可用于Ce6活化产生大量活性氧，实现化学激发光动力疗法（CDT）。由于这种反应消耗氧气，肿瘤缺氧的恶化也导致无毒AQ4N转化为有毒的AQ4进行化疗。因此，CCA-M1EV在GBM中实现了协同免疫调节，CDT和乏氧活化化疗，以发挥有效的治疗效果。最后，研究人员利用细胞来源的异种移植和患者来源的异种移植模型中证明了CCA-M1EV对GBM的出色效果，强调了该高度灵活的M1EV系统在支持难以治疗的GBM的多模式疗法方面的巨大潜力。

图 巨噬细胞衍生的EV可以穿透血脑屏障（BBB）并有效地调节肿瘤微环境（TME）

参考文献：Wang, X., Ding, H., Li, Z. et al. Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects. Sig Transduct Target Ther 7, 74 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00894-3