Nature Medicine 脑龄预测模型：如何利用EEG和fMRI发现大脑老化背后的社会因素

该研究使用了来自5306名参与者的数据，这些参与者分布在15个国家，包括7个LAC国家（如阿根廷、巴西、智利等）和8个非LAC国家（如美国、日本、希腊等）。研究中使用了功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）和脑电图（electroencephalography, EEG）两种脑影像技术。研究对象包括健康对照组、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）患者。为了预测脑龄差异，研究使用了基于深度学习的图卷积网络（Graph Convolutional Networks, GCN）。

fMRI数据来自2953名参与者，EEG数据则来自2353名参与者。所有数据在输入模型之前经过了标准化处理，去除了噪声和偏差。为了控制不同扫描仪的影响，fMRI数据进行了扫描仪类型的归一化处理，确保不同设备间的数据一致性。EEG数据经过频段滤波和噪声校正，保留了对脑电活动最具代表性的频段。

研究通过图卷积网络分析大脑功能连接，并使用80%的数据进行训练，20%的数据用于模型测试。模型预测脑龄差异的效果良好，fMRI数据的预测准确性（R²值）为0.52，EEG数据的R²值为0.45。研究还评估了模型的均方根误差（r.m.s.e.），fMRI为7.24岁，EEG为6.45岁，表明模型具有良好的预测能力。

脑龄差异的地理分布

研究通过分析来自15个国家的5306名参与者的数据，揭示了不同地理区域之间的脑龄差异。LAC国家包括阿根廷、巴西、智利、哥伦比亚、墨西哥、秘鲁等，而非LAC国家包括美国、中国、日本、希腊、意大利、土耳其、爱尔兰和英国等。研究结果表明，LAC地区的参与者在脑龄差异上表现出更大的偏差，表明这些地区的个体可能经历了加速的大脑老化。

LAC地区：在功能磁共振成像（fMRI）数据的分析中，LAC地区的参与者的平均预测误差（Mean Directional Error，MDE）为 5.60岁，均方根误差（Root Mean Square Error, r.m.s.e.）为 9.44岁。这意味着LAC地区的参与者的大脑年龄比他们的实际年龄要老5.60岁左右。

非LAC地区：相比之下，非LAC地区的参与者在同样的fMRI数据中，预测误差为 -2.52岁，均方根误差为 8.41岁。也就是说，非LAC地区的参与者的大脑年龄通常比他们的实际年龄略小，约为2.52岁。

同样，在EEG数据的分析中，也显示了类似的趋势：LAC地区的EEG数据中的平均预测误差为 5.34岁，均方根误差为 7.23岁。非LAC地区的EEG数据中的预测误差为 -2.34岁，均方根误差为 5.69岁。

这些数据表明，LAC地区的参与者不仅在fMRI和EEG两种影像数据的脑龄预测中都显示出显著的脑龄偏大现象，而且这一现象的程度远高于非LAC国家。研究认为，这种差异可能与LAC地区的社会经济不平等、空气污染以及医疗资源的不足密切相关。

社会经济不平等：LAC地区长期以来面临着严重的社会经济不平等问题。研究通过分析Gini系数（一种衡量收入不平等的指标）发现，LAC地区的社会经济不平等与脑龄差异呈显著正相关，这意味着更高的不平等可能导致更快的大脑老化。

空气污染：PM2.5等空气污染物也是LAC地区脑龄差异加剧的重要因素。研究表明，长期暴露于高浓度的空气污染中，会对大脑健康产生负面影响，尤其是会加速大脑的老化过程。

医疗资源匮乏：LAC地区的医疗资源相对匮乏，许多慢性疾病和传染病的负担更大，这些因素都可能加速大脑的退行性变化。

不同数据集下基于功能磁共振成像（fMRI）的深度学习模型的训练和测试结果（Credit: Nature Medicine）

总体样本中的模型表现：在整个样本中（包含LAC和非LAC的参与者），模型的表现通过普通最小二乘回归（OLS）进行评估。结果显示，预测的脑龄与实际年龄之间有较好的拟合度，R²值为 0.52，显著性P值小于 0.001，并且Cohen's f²为 1.07，表明模型具有较强的预测能力。

非LAC数据集中的模型表现：在非LAC数据集中（主要包括美国、中国、日本等），模型的预测精度相对较高，R²值为 0.40，P值仍然小于 0.001，f²值为 0.67。模型的均方根误差（r.m.s.e.）为 8.66岁，表明模型在该数据集中的预测误差较小。

LAC数据集中的模型表现：在LAC数据集中（包括阿根廷、智利、墨西哥等），模型的表现略差于非LAC地区。R²值为 0.24，P值小于 0.001，f²值为 0.31，均方根误差为 11.91岁。此外，LAC数据集中的平均方向性误差（MDE）为 3.18岁，表明模型在LAC地区的预测误差较大，特别是预测出比实际年龄更大的脑龄。

跨区域训练和测试的误差比较：研究还分析了在非LAC数据上训练并在LAC数据上测试时的表现，结果表明存在较大的正向误差，MDE为 5.60岁，均方根误差为 9.44岁。相反，在LAC数据上训练并在非LAC数据上测试时，出现了负向误差，MDE为 -2.52岁，均方根误差为 8.41岁，表明预测出的脑龄普遍比实际年龄小。

性别差异的影响：在LAC地区，研究还发现女性的脑龄差距比男性更大。在训练非LAC数据并在LAC数据上测试时，女性的脑龄预测偏差明显高于男性，表明性别差异在LAC地区的脑龄预测中具有重要影响。

基于脑电图（EEG）数据的深度学习模型在不同样本中的训练和测试结果（Credit: Nature Medicine）

总体样本中的模型表现：在整个样本中（包含LAC和非LAC地区的参与者），模型的总体表现通过普通最小二乘回归（OLS）进行评估。结果显示，模型在EEG数据中的预测效果良好，R²值为 0.45，显著性P值小于 0.001，Cohen's f²为 0.83，表明模型在EEG数据中的预测能力相对较高。

非LAC数据集中的模型表现：在非LAC数据集中，模型的预测精度较高，R²值为 0.41，P值小于 0.001，Cohen's f²为 0.71，均方根误差（r.m.s.e.）为 6.57岁。这表明模型在非LAC国家的EEG数据中预测误差较小。

LAC数据集中的模型表现：在LAC数据集中，模型的表现略差于非LAC地区。R²值为 0.37，P值仍显著小于 0.001，Cohen's f²为 0.59，均方根误差为 7.23岁。LAC数据集的平均方向性误差（MDE）为 5.34岁，这表明在LAC地区，模型预测的脑龄普遍高于实际年龄。

跨区域训练和测试的误差比较：在跨区域分析中，研究对比了在非LAC数据上训练并在LAC数据上测试的表现，结果显示出正向预测误差，MDE为 5.34岁，均方根误差为 7.23岁，表明模型在LAC地区高估了脑龄。反之，在LAC数据上训练并在非LAC数据上测试时，结果显示负向误差，MDE为 -2.34岁，均方根误差为 5.69岁，表示模型在非LAC地区低估了脑龄。

性别差异的影响：在EEG数据的性别分析中，LAC地区的女性脑龄差距比男性更大，特别是在跨区域测试时，女性的脑龄差距较男性更为显著。这一发现与LAC地区的性别不平等、社会经济状况和环境因素相关。

性别差异

该研究不仅揭示了地理区域间的脑龄差异，还特别关注了性别差异，尤其是在拉美与加勒比地区（LAC）与非LAC地区的对比中，性别因素对大脑老化的影响显著。研究发现，LAC地区的女性在健康对照组和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者中，表现出比男性更大的脑龄差距（brain-age gap）。

在LAC地区，健康对照组中，女性的平均脑龄差距为 6.93岁，而男性的平均脑龄差距为 3.66岁。这一数据显示，女性的脑龄差距比男性大约高出 3.27岁。

在阿尔茨海默病组中，LAC地区的女性的脑龄差距达到 12.78岁，而男性为 9.45岁，女性的脑龄差距比男性大约高出 3.33岁。

相比之下，非LAC地区的性别差异相对较小：在健康对照组中，女性的平均脑龄差距为 1.87岁，男性为 2.21岁，两者之间的差异很小。在阿尔茨海默病组中，女性的脑龄差距为 6.19岁，而男性为 5.24岁，差异同样较小。

从这些数据可以看出，在LAC地区，女性的大脑老化速度显著快于男性，尤其是在健康对照组和阿尔茨海默病组中。这一性别差异在非LAC地区则不那么明显。研究认为，这可能与以下几个因素有关：

性别不平等指数（Gender Inequality Index, GII）：LAC地区的性别不平等指数较高，女性在社会经济地位、教育水平和医疗资源获取上往往处于劣势。这些不平等加剧了女性在生活中面临的压力，进而影响到她们的大脑健康，加速了大脑老化。

生理因素：女性在绝经期后，雌激素（estrogen）水平显著下降，而雌激素被认为对大脑有保护作用。缺乏这种激素可能使女性更容易受到大脑退行性病变的影响，导致脑龄差距的增加。

环境因素：LAC地区的空气污染和传染性疾病负担较高，这些因素可能更容易对女性产生负面影响，尤其是在生活条件较差、长期暴露于高污染环境的女性群体中。

社会角色：在LAC地区，女性往往承担着更多的家庭照顾责任和社会压力，这也可能对其大脑健康产生不利影响。

不同组别、性别及宏观社会因素对脑龄差距（brain-age gaps）的影响（Credit: Nature Medicine）

不同组别的脑龄差距：图中对比了健康对照组、轻度认知障碍组（mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病组（Alzheimer's disease，AD）的脑龄差距。结果显示，阿尔茨海默病患者的脑龄差距最大，表明这些患者的脑部衰老速度明显加快。轻度认知障碍组的脑龄差距也显著高于健康对照组，但小于阿尔茨海默病组，表明MCI患者的脑部老化介于健康个体与AD患者之间。健康对照组的脑龄差距最小，意味着这些人的脑部老化速度较为正常。

性别对脑龄差距的影响：在健康对照组、MCI组和AD组中，女性的脑龄差距普遍大于男性，特别是在阿尔茨海默病患者中，女性的脑龄差距更加明显。这表明性别是影响脑部老化的重要因素，女性的脑部老化速度可能较快。不同性别的脑龄差距在LAC地区表现得尤为显著，女性的脑龄差距在所有组别中都明显大于男性。

宏观社会因素的影响：图中分析了多种宏观社会因素（如社会经济不平等、空气污染和健康负担）对脑龄差距的影响。结果表明，LAC地区的宏观社会因素对脑龄差距有显著影响。

社会经济不平等（Gini系数）：LAC地区的社会经济不平等程度较高，与脑龄差距呈正相关，意味着不平等越严重，脑龄差距越大。

空气污染（PM2.5）：长期暴露于空气污染中（尤其是PM2.5）的个体，表现出更大的脑龄差距，特别是在LAC地区，空气污染是脑龄加速老化的一个重要影响因素。

疾病负担：高疾病负担（包括传染性和非传染性疾病）也与更大的脑龄差距相关，这在LAC地区表现得更加显著。

交互效应：宏观社会因素与性别之间的交互效应明显，尤其是在LAC地区，社会经济不平等和空气污染等因素对女性的影响尤为严重，导致女性的脑龄差距显著增加。这一结果显示，LAC地区的女性不仅受到性别不平等的影响，还面临更高的环境和健康风险，导致她们的大脑老化速度加快。

该研究揭示了全球南方，特别是LAC地区的个体在脑龄差异上的独特表现，强调了宏观社会因素对大脑健康的深远影响。为未来的脑龄差异研究提供了新的思路，特别是在资源有限的地区，使用EEG等成本较低的技术，可以为个体化的大脑健康评估提供新的工具。同时，研究还建议未来应进一步探索性别、地理和社会经济不平等对大脑健康的长期影响，并将这些发现应用于个性化医学和大脑健康的全球评估。

综上，该研究展示了脑龄差异模型在不同地区和群体中的应用潜力，特别是在全球健康不平等问题日益突出的背景下，它为理解和干预大脑老化提供了一个全新的框架。