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Cell Rep: 研究揭示减轻II型糖尿病相关的舒张功能障碍的新靶点

  1. FOXP1
  2. II型糖尿病
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来源:本站原创 2021-04-07 23:53

大量研究与临床实践表明,II型糖尿病(T2D)会导致糖尿病性心肌病的风险上升,该疾病的特点是心脏舒张功能障碍。研究发现,FoxO1因子的活性在T2D中得到增强,并上调了丙酮酸脱氢酶(PDH)激酶4(PDK4)的表达,从而抑制了PDH的活性。PDH的正常激活对于葡萄糖氧化反应具有关键作用,而葡萄糖氧化水平过低则会导致心脏效率低下。对此,一个合理的假设是FoxO
2021年4月8日讯/生物谷BIOON/---大量研究与临床实践表明,II型糖尿病(T2D)会导致糖尿病性心肌病的风险上升,该疾病的特点是心脏舒张功能障碍。研究发现,FoxO1因子的活性在T2D中得到增强,并上调了丙酮酸脱氢酶(PDH)激酶4(PDK4)的表达,从而抑制了PDH的活性。PDH的正常激活对于葡萄糖氧化反应具有关键作用,而葡萄糖氧化水平过低则会导致心脏效率低下。对此,一个合理的假设是FoxO1的活性抑制可导致PDH活性增强,从而减轻糖尿病性心肌病的严重程度。


(图片来源:www.cell.com)

基于上述假设,来自加拿大阿尔伯塔大学的John R. Ussher团队进行了实验验证,相关结果发表在最近的《Cell Reports》杂志上。

首先,研究者们培育了心脏特异性FoxO1缺陷型小鼠(Foxo1 Cardiac−/−),并且建立了实验性的T2D模型。多普勒超声心动图结果显示:Foxo1 Cardiac−/−小鼠的心脏舒张功能相比野生型对照得到了显著改善,心肌PDH活性也明显增加。与此同时,作者并没有观察到心脏收缩能力方面的差异: Foxo1 Cardiac-/-小鼠的LVEF,LVFS和心输出量与野生型对照保持相似水平。

(图1,Foxo1Cardioc /小鼠可一定程度上免受实验性糖尿病性心肌病影响)

进一步,作者希望了解通过药物干预的手段抑制FoxO1活性,能否起到相似的治疗效果。对此,作者给野生型小鼠进行了为期两周的FoxO1拮抗剂AS1842856 (100 mg/kg)口服治疗。在T2D发病过程中,作者发现药物处理的确能够降低小鼠的心脏舒张异常水平。此外,药物治疗能够降低心肌细胞中PDK4的表达水平以及PDH的磷酸化程度。

在此基础上,作者比较了野生型小鼠以及PDH基因缺陷型小鼠(Pdha1 Cardiac−/−)在对药物治疗的反应效果。结果显示,相比野生型小鼠,突变体小鼠受药物治疗的影响较小,其心脏舒张异常程度没有得到缓解。上述结果表明,FoxO1的活性传递依赖于PDH的介导。

(图2,Pdha1 Cardiac−/−小鼠无法获得AS1842856的治疗效果

综上,作者证明AS1842856抑制FoxO1活性可改善糖尿病小鼠心脏舒张功能。但AS1842856治疗无法改善心脏特异性FoxO1或PDH缺乏的糖尿病小鼠的舒张功能。上述结果定义了抑制FoxO1改善舒张功能障碍的基本机制,表明它可能是减轻糖尿病性心肌病的一种方法。(生物谷 Bioon.com)

原始出处:Keshav Gopal, Rami Al Batran, Tariq R. Altamimi et al., FoxO1 inhibition alleviates type 2 diabetes-related diastolic dysfunction by increasing myocardial pyruvate dehydrogenase activity. Cell Reports. (2021).DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108935

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