《自然·神经科学》：重大突破！上海有机所团队找到氯胺酮快速抗抑郁作用的真正靶点

据统计，抑郁症困扰着全球近10%的人，是致残和自杀的主要原因。

目前，选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂是使用的最广泛的抗抑郁药物。然而，此类药物起效慢，且不能降低自杀风险。

2019年3月，美国FDA批准了全球第一个能快速起效的抗抑郁药物盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂[1]。今年4月份，这款快速起效的抗抑郁药物也在我国获批，用于与口服抗抑郁药联合，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状[2]。

不过，由于此类药物有一定的致幻、成瘾风险，目前只能在医院内使用。因此，找到氯胺酮改善抑郁症状的靶点，是去除此类药物不良副作用的关键。

近日，由中国科学院上海有机化学研究所陈椰林和耿泱领衔的研究团队，在著名期刊《自然·神经科学》上发表了一项重要研究成果[3]。

他们发现，N-甲基-D天冬氨酸受体（NMDAR）的GluN2A亚型，才是氯胺酮抗抑郁作用的直接作用靶点，之前受关注较多的GluN2B不是氯胺酮抗抑郁作用的真正作用靶点[3]。

值得注意的是，他们还发现氯胺酮的致幻性不依赖于GluN2A。这意味着，开发GluN2A选择性抑制剂，或许能找到更安全的快速起效的抗抑郁药物。

上海有机所的苏桐慧、卢毅和付朝颖为论文的共同第一作者。

论文首页截图

氯胺酮在临床中使用的时间并不短。

早在1970年，美国FDA就批准氯胺酮就作为一种全身麻醉剂。

二十年之后，很多研究团队发现，NMDAR与抑郁症有关。几乎是在同一时间，耶鲁大学的研究人员发现，抑郁症患者在使用氯胺酮之后，抑郁症状会立即得到缓解[4]。

2000年，由耶鲁大学精神病学专家John H Krystal领衔开展的全球第一个临床研究成果发表，证明氯胺酮具有抗抑郁作用，有些患者甚至在不到24小时就几乎完全康复[5]。这一发现，让抗抑郁治疗迈入了新时代。

然而，由于NMDAR的亚型较多，近20多年来，科学家在寻找氯胺酮缓解抑郁状态的直接作用靶点上进展缓慢。其中围绕GluN2B的研究较多，且被认为是氯胺酮抗抑郁反应的直接靶点之一[7,8]。遗憾的是，靶向GluN2B的选择性抑制剂在临床开发中都没有展现出较好的效果[9]。这也让陈椰林开始怀疑，GluN2B究竟是不是那个直接作用的靶点。

NMDAR的不同亚型[6]

陈椰林团队将焦点聚集到另一个在大脑中广泛表达的主要亚型GluN2A上。

实际上，在之前的研究中，也有科学家发现GluN2A缺失的小鼠对抑郁样行为有一定的抵抗力[10,11]。

然而，这些研究不仅存在一些不足，也没有明确GluN2A究竟是不是氯胺酮的作用靶点。因此，陈椰林团队借助于遗传学技术，围绕GluN2A与氯胺酮之间的关系，展开了更深入的研究。

在编码GluN2A的基因缺失小鼠模型身上，陈椰林团队再现了之前的研究结果：运动能力增强、焦虑和抑郁样行为减少。

GluN2A缺失小鼠的行为变化

接下来要回答的问题是，氯胺酮和类似氯胺酮的药物发挥作用到底需不需要GluN2A。

再给野生型小鼠和GluN2A缺失小鼠的腹腔注射10㎎/㎏的氯胺酮之后，他们发现，野生型小鼠在强迫游泳实验（FST）中的不动时间显著减少，但是在GluN2A缺失小鼠身上没有看到这种效果。他们认为，这个结果表明，氯胺酮的快速和持续抗抑郁反应确实需要GluN2A。

FST实验结果

重要的是，他们还发现，类似氯胺酮的MK-801诱导的跟致幻相关的精神分裂样行为不依赖于GluN2A，而且成年小鼠缺失GluN2A也不会诱导精神分裂样行为。

这意味着氯胺酮类药物的致幻副作用可能不是来自于对GluN2A的抑制作用，GluN2A的选择性抑制剂有望更为副作用更小的快速抗抑郁药物。

MK-801诱导的精神分裂样行为不依赖于GluN2A

在研究的最后，陈椰林团队探索了敲除/抑制GluN2A的快速抗抑郁机制。

具体来说，GluN2A的存在会抑制神经元的兴奋性，而GluN2A缺失/抑制会增强海马CA1区锥体神经元的兴奋性，进而改善抑郁症状。

在野生型小鼠中，氯胺酮和MK-801都可以增强CA1区锥体神经元的兴奋性，而在GluN2A缺失小鼠中，氯胺酮和MK-801就失去了这一功能。即使完全抑制GluN2B的活性，MK-801也可以提高CA1锥体神经元的兴奋性，以及改善小鼠的抑郁样症状。

以上实验数据说明，GluN2A确实是氯胺酮和MK-801改善抑郁症状的作用靶点。

总的来说，陈椰林团队的这项研究成果找到了氯胺酮发挥抗抑郁作用的作用靶点，并发现氯胺酮诱发的致幻作用不依赖于这个靶点。这对于，开发安全有效的快速抗抑郁药物奠定了基础。

参考文献：

[1].https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression-available-only-certified

[2].https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230421082613127.html

[3].Su T, Lu Y, Fu C, et al. GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses. Nat Neurosci. 2023. doi:10.1038/s41593-023-01436-y

[4].https://news.yale.edu/2018/04/30/yale-discovery-ketamines-effect-depression-tempered-caution

[5].Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47(4):351-354. doi:10.1016/s0006-3223(99)00230-9

[6].Paoletti P, Bellone C, Zhou Q. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci. 2013;14(6):383-400. doi:10.1038/nrn3504

[7].Miller OH, Yang L, Wang CC, et al. GluN2B-containing NMDA receptors regulate depression-like behavior and are critical for the rapid antidepressant actions of ketamine. Elife. 2014;3:e03581. doi:10.7554/eLife.03581

[8].Jiménez-Sánchez L, Campa L, Auberson YP, Adell A. The role of GluN2A and GluN2B subunits on the effects of NMDA receptor antagonists in modeling schizophrenia and treating refractory depression. Neuropsychopharmacology. 2014;39(11):2673-2680. doi:10.1038/npp.2014.123

[9].Henter ID, Park LT, Zarate CA Jr. Novel Glutamatergic Modulators for the Treatment of Mood Disorders: Current Status. CNS Drugs. 2021;35(5):527-543. doi:10.1007/s40263-021-00816-x

[10].Boyce-Rustay JM, Holmes A. Genetic inactivation of the NMDA receptor NR2A subunit has anxiolytic- and antidepressant-like effects in mice. Neuropsychopharmacology. 2006;31(11):2405-2414. doi:10.1038/sj.npp.1301039

[11].Francija E, Lukic I, Petrovic Z, et al. GluN2A-ERK-mTOR pathway confers a vulnerability to LPS-induced depressive-like behaviour. Behav Brain Res. 2022;417:113625. doi:10.1016/j.bbr.2021.113625