Science：新研究揭示异质小鼠群体中寿命的性别和年龄依赖性遗传影响

衰老是身体、精神和生殖能力的逐渐下降，伴随多种疾病和死亡率的增加。尽管在确定衰老途径和在模型系统中延长寿命的药物方面取得了进展，但对遗传、性别和环境在衰老和寿命决定中的相互作用的综合理解在很大程度上是缺乏的。

虽然没有单一的衰老衡量标准，但现有研究依赖于替代性或相关的特征，如寿命、生活史、年龄相关疾病的发生和生理标志物。在群体水平上确定寿命的遗传和非遗传决定因素进行表征，可以确定与衰老相关的基因和途径，为有针对性的抗衰老疗法和延长健康寿命提供途径。

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院和美国田纳西大学健康科学中心的研究人员探究了在美国国家老龄化研究所干预测试项目（NIA ITP）的寿命研究中使用的总共3276只UM-HET3小鼠的寿命遗传调节因子。他们研究了寿命的遗传基础是否与性别和年龄有关，以及非遗传因素，如产仔数和早期获得营养物对生长的影响是否有助于寿命的决定。他们表征了来自同一遗传杂交小鼠肝脏基因表达的年龄和基因型依赖性变化。最后，他们将这些结果与正交数据集进行了整合，以获得优先考虑的候选基因位点和基因资源供进一步研究。相关研究结果发表在2022年9月30日的Science期刊上，论文标题为“Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population”。

当联合分析雄性和雌性小鼠时，这些作者在12号染色体上获得了一个先前描述的单一寿命基因位点。然而，当单独分析时，雄性和雌性小鼠有不同的寿命遗传决定因素。在雌性小鼠中，发现了3号染色体上的一个基因位点，而在雄性小鼠中，只有在排除早期死亡的情况下才检测到基因位点，这表明一些遗传变异对超过一定年龄的寿命有影响。与早期死亡相关的体重增加以及成年体重的一些变异可由胎儿大小来解释。因此，早期获得的营养物可能通过对生长的影响而影响小鼠的寿命。

美国国家老龄化研究所干预测试项目中使用的UM-HET3小鼠的遗传分析突出了性别和年龄特异性寿命基因位点。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3191。

这些作者用孟德尔随机化方法重现了人类早期生长、成年大小和寿命之间的关系。为了对寿命基因位点下的基因进行优先排序，他们对成年和老年小鼠的肝脏基因表达进行了分析，以寻找性别、年龄和基因驱动的表达差异。雌性小鼠肝脏有较高的干扰素相关基因表达，而老年小鼠有过度表达的免疫相关基因。对基因表达的遗传调节进行了评估，大部分基因在不同性别和年龄之间是保守的。他们将他们的结果与来自模式生物和人类的多种来源的数据结合起来，为保守的寿命基因的优先排序编制了一个交互式资源（https://www.systems-genetics.org/itp-longevity）。针对线虫的寿命实验验证了一些得分最高的基因，并确定Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6和Pdk1为候选基因。

综上所述，这项新的研究提供了对寿命决定因素的见解，强调了可能具有性别或年龄依赖性的遗传调节因子，以及非遗传效应，如早期获得营养物。从这项新的研究中收集到的信息和外部数据为在未来针对衰老、年龄相关疾病和寿命的进一步研究和治疗方法开发和提出新的假设奠定了基础。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Maroun Bou Sleiman et al. Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population. Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3191.