Cell子刊：首都医科大学张栋/孙广永团队揭示阿卡波糖改善肥胖的新机制

首都医科大学北京朝阳医院张栋、孙广永等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：The direct and indirect inhibition of proinflammatory adipose tissue macrophages by acarbose in diet-induced obesity 的研究论文。

该研究揭示了阿卡波糖在饮食诱导的肥胖中直接和间接抑制促炎性脂肪组织巨噬细胞，有助于改善肥胖以及肥胖引起的胰岛素抵抗。

巨噬细胞在脂肪组织中占免疫细胞的大多数，它们在正常体重状态下调节组织稳态，在肥胖状态下调节代谢失调。巨噬细胞可根据微环境的变化极化为不同的表型，并通过释放炎性细胞因子和其他介质来调节炎症反应。

在肥胖症中，脂肪组织巨噬细胞（ATM）的数量会增加，并且它们参与了肥胖个体体内被激活的炎症通路。饮食诱导的肥胖会导致脂肪组织巨噬细胞（ATM）的活化状态发生转变，从可能保护脂肪细胞免受炎症的 M2 极化状态（抗炎巨噬细胞表型）转变为促进胰岛素抵抗的 M1 极化状态（促炎巨噬细胞表型）。

肠道微生物群也是多种代谢综合征的重要因素，比如肥胖症和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASH），并且能够通过多种生物学信号轴调节免疫炎症反应。在代谢紊乱过程中，肠道内环境平衡遭到破坏，表现为肠道微生物群及其代谢产物的组成和比例发生变化。此外，大量炎症因子和趋化因子通过受损的肠道屏障释放进行血液循环系统，加剧全身慢性炎症反应以及代谢性疾病的发展进程。

阿卡波糖（Acarbose，ACA）是一种 α-葡萄糖苷酶抑制剂，已被用于缓解肥胖诱导的胰岛素抵抗和 2 型糖尿病，并具有额外的心血管益处和减重作用。阿卡波糖的治疗作用包括降低餐后血糖和胰岛素水平，并通过增加乳酸杆菌和双歧杆菌的相对丰度来正向调节肠道微生物群。最近的研究表明，口服阿卡波糖可通过局部和全身的抗炎和免疫调节作用减轻银屑病的严重程度。

这项新研究旨在探讨阿卡波糖在肥胖及肥胖诱导的胰岛素抵抗的发生发展中是否具有免疫调节作用。研究团队推测阿卡波糖可以通过调节肠道微生物群及其代谢产物，从而影响肥胖小鼠的免疫微环境，最终抑制肥胖和胰岛素抵抗。

在这项研究中，研究团队揭示了阿卡波糖在肥胖及肥胖诱导的胰岛素抵抗中对脂肪组织巨噬细胞（ATM）介导的炎症的作用及机制。

首先，阿卡波糖增加了产丙酸菌副萨特氏菌属（Parasutterella）的丰度，从而通过 GPR43 间接抑制了 M1 样脂肪组织巨噬细胞的存活和促炎功能。最有趣的是，阿卡波糖可通过 GPR120 直接抑制 M1 样脂肪组织巨噬细胞介导的炎症。

饮食诱导的肥胖小鼠表现出硝基苯并恶二唑（NBD）荧光标记的脂肪组织巨噬细胞，但同样口服了 NBD 荧光标记阿卡波糖的正常体重小鼠则未表现出 NBD 荧光标记的脂肪组织巨噬细胞。

阿卡波糖对巨噬细胞的这种直接抑制作用在体外培养的小鼠和人类巨噬细胞中得到了证实。

该研究的核心发现：

• 阿卡波糖增加肥胖小鼠肠道中产丙酸菌副萨特氏菌属（Parasutterella）的丰度；

• 丙酸通过 GPR43 抑制 M1 样脂肪组织巨噬细胞；

• 给予 Parasutterella 可减轻小鼠的肥胖和脂肪炎症；

• 阿卡波糖通过 GPR120 直接抑制 M1 样巨噬细胞促炎作用。

总的来说，这项研究揭示了阿卡波糖直接和间接抑制促炎性巨噬细胞表型，这有助于改善肥胖以及肥胖引起的胰岛素抵抗。对阿卡波糖免疫调节作用的理解可能会拓展其进一步的治疗应用潜力。