Nature：转录门控——“丘脑-皮层”守护长期记忆
来源：brainnews 2025-12-03 16:39
大脑可能借用了维持细胞身份、免疫记忆或行为状态等长期细胞稳态的基本生物学机制来支持认知记忆的持久化。
记忆如何从几天延续到数周，其分子机制尚不清楚。
近日，洛克菲勒大学Priya Rajasethupathy在Nature发表相关研究论文。研究人员设计了一种行为任务使小鼠形成多个记忆，但只长期保留部分。通过追踪丘脑-皮层环路中被巩固与被遗忘记忆的分子差异，发现多轮“转录波”（即细胞宏观状态）决定了记忆持久性。一小群转录调控因子协调这些程序：CAMTA1 维持记忆最初几天；TCF4 和 ASH1L 则在数周后接棒维持长期记忆。
CRISPR敲除实验证实，这些因子不影响记忆形成，却以精确的时间顺序因果性地调控记忆稳定，揭示了一条 CAMTA1→TCF4→ASH1L 的丘脑-皮层级联通路，说明记忆是通过神经环路中分阶段激活的转录程序逐步固化的。
图1 一种用于监测记忆持久性的行为任务
研究人员开发了一种基于虚拟现实的头部固定行为任务，让小鼠学习三种情境—高频（HR）和低频（LR）奖励情境及一种厌恶情境。训练7天后，小鼠能准确区分并预期结果。在记忆提取测试中，它们在近期（第1天）能回忆HR和LR，但到远期（第21天）仅保留HR记忆，LR被选择性遗忘。光遗传实验显示，近期记忆依赖海马，而远期记忆依赖前扣带皮层（ACC）。
进一步发现，前丘脑（ANT）到ACC的投射对远期记忆巩固至关重要：抑制该通路不影响学习和近期记忆，但特异性损害远期记忆；相反，训练期间激活该通路可挽救原本会被遗忘的LR记忆。该任务成功复现了“用进废退”的记忆筛选机制并确立了HPC–ANT–ACC通路作为长期记忆巩固的关键神经环路。
图2 与记忆维持相关的丘脑与皮层特异性分子程序
尽管海马中隔夜记忆的分子机制已被广泛研究，但记忆如何从数天延续至数周仍不清楚。针对这一问题，研究人员利用单细胞RNA测序，在ANT–ACC环路中追踪高频（HR，被巩固）与低频（LR，被遗忘）记忆在多个时间点的转录动态。
他们发现，HR与LR的转录差异早在近期记忆阶段就已出现，远早于行为表现上的分化：ANT中富集突触可塑性相关基因，其表达在中期达到峰值后下降；而ACC则持续激活组蛋白甲基化等染色质调控通路，维持至远期。这些变化主要由兴奋性神经元驱动且在ACC中集中于第2/3层和第6层。结果表明，ANT和ACC通过分工协作：前者早期调节突触可塑性，后者后期通过表观遗传机制稳定神经回路共同实现记忆在越来越长时间尺度上的维持。
图3 关键转录调控因子协调细胞宏观状态与记忆持久性
研究人员发现，大脑中只有少数神经元真正参与长期记忆的固化过程。
通过分析小鼠在记住或遗忘不同情境时ANT和ACC神经元的基因活动变化，他们发现：成功被长期保留的记忆（高频情境），其相关神经元会随着时间推移，逐步进入两种特殊的分子状态：早期巩固态和晚期巩固态；而被遗忘的记忆（低频情境）对应的神经元则始终停留在初始状态。在ANT，这一转变由CAMTA1、TCF4等转录因子驱动，主要调控突触可塑性；而在前扣带皮层，则由ASH1L等表观遗传调控因子主导，持续维持染色质结构稳定。
尽管这些关键因子只在一小部分神经元中活跃，却足以启动大范围的基因程序，让记忆从“暂时记住”变成“长久留存”。简言之，长期记忆不是靠所有神经元一起努力，而是由特定细胞在特定时间点“接力启动”不同的分子程序来实现的。
总结
这些发现表明，大脑可能借用了维持细胞身份、免疫记忆或行为状态等长期细胞稳态的基本生物学机制来支持认知记忆的持久化。正如其他生物系统中，网络动态可推动转录程序进入不同时间尺度的稳定状态，表观遗传机制更能支撑更长久的细胞表型，已有药物研究证实其在成年脑学习与记忆中的关键作用。本研究通过鉴定出按顺序发挥作用的特定转录调控因子（如CAMTA1→TCF4→ASH1L），揭示了记忆如何在数天至数周内被持续稳定下来的分子机制。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09774-6
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