任善成团队揭示前列腺癌转移和免疫抑制的重要机制

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗是世界性难题，患者的生存时间非常有限（中位生存时间少于 2 年）。免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的热点，作为该领域目前最具有研究和应用前景的 PD-1/PD-L1 抑制剂，在治疗前列腺癌上却遇到了挑战，尚难获成功。因此，如何把前列腺癌这类对免疫治疗无强烈反应 的“冷”肿瘤变“热”，从而改善以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗效果；或是通过发现新的治疗靶点、采用联合用药而实现增强免疫治疗将是未来晚期前 列腺癌治疗的方向之一。

另一方面，长链非编码 RNA（lncRNA）已被证实可以通过促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散和抵抗去势而参与前列腺癌的发生发展。随着越来越多的肿瘤相 关 lncRNA 通过大样本 RNA 测序被发现，揭示它们参与肿瘤的分子机制有助于 将 lncRNA 及其下游信号通路开发为分子标志物或是治疗靶标。

近期，海军军医大学长海医院任善成教授团队在Molecular Therapy杂志在线发表题为“Novel long non-coding RNA lncAMPC promotes metastasis and immunosuppression in prostate cancer by stimulating LIF/LIFR expression”的研究论文。该研究从免疫治疗面临的临床问题 出发，揭示了前列腺癌转移相关长链非编码 RNA lncAMPC 通过调控 LIF/LIFR信号通路，一方面促进前列腺癌发生远处转移，另一方面帮助其逃避免疫细胞杀伤，为提高临床前列腺癌免疫治疗效果提供了新的策略和依据。

该论文所报道的长链非编码 RNA lncAMPC 是任善成教授团队在前期研究中，通 过对 65 对中国人前列腺癌及其癌旁组织进行转录组测序筛选获得的（Ren et al. Eur Urol 2018.）。研究人员发现 lncAMPC 在转移性前列腺癌患者的组织和尿液样本中的表达均要显着高于非转移性样本，且 lncAMPC 激活的 LIF/LIFR 分子与前列腺癌根治术后患者的生存密切相关，具有被开发为前列腺癌预后分子标志物的潜在价值。

随后的体内外功能实验证实 lncAMPC 具有促进前列腺癌进展和转移的能力。分子机制研究进一步发现，lncAMPC 在前列腺癌细胞胞质中发挥竞争内源性 RNA （ceRNA）作用，通过与白血病抑制因子（LIF）竞争性结合 miR-637 并抑制其 活性，进而增强 LIF 的作用。同时，lncAMPC 在前列腺癌细胞胞核中能够结合 组蛋白（Histone）H1.2 并促使其从白血病抑制因子受体（LIFR）转录起始位点 上游序列解离，进而促进 LIFR 的转录。因此，在转移性前列腺癌中高表达的lncAMPC 通过调控 LIF/LIFR/Jak1/STAT3 通路，一方面直接激活下游相关基因的 表达而促进肿瘤转移，另一方面通过增强PD-L1的稳定性而抑制肿瘤免疫应答。

研究团队进一步发现，LIF 的小分子抑制剂 EC330 可以显着抑制前列腺癌肿瘤的 生长和 PD-L1 介导的肿瘤免疫抑制，而同时应用 CD8 mAb 处理后可以大部分逆 转 EC330 对肿瘤的抑制作用。这一发现有望提高免疫检查点抑制剂在前列腺癌 治疗中的效果，从而得到更好的临床响应。

该研究论文的（共同）第一作者为张威、施晓磊和陈锐，通讯作者为任善成教授。此项研究得到了国家重点研发计划(2017YFC0908002)，上海市“重中之重”泌尿系统疾病临床医学中心项目和国家自然科学基金(81802581，81872105)的资助。(生物谷Bioon.com）