Cell：改写教科书！ 命运的“第一刀”：受精瞬间，生命的对称性就已破碎
来源：iNature 2025-12-12 14:10
这些发现揭示了哺乳动物胚胎受精引发的先前未被认识的蛋白质组学预模式，对理解全能性和早期谱系偏见具有重要意义。
虽然非哺乳动物胚胎通常依赖于空间预模式，但哺乳动物的发育长期以来一直被认为是从等效的卵裂球开始的。然而，新出现的证据挑战了这一点。
2025年12月3日，加州理工学院Magdalena Zernicka-Goetz团队在Cell 在线发表题为Fertilization triggers early proteomic symmetry breaking in mammalian embryos的研究论文，该研究使用多重和无标记的单细胞蛋白质组学，鉴定了超过300种不对称丰富的蛋白质-许多参与蛋白质降解和运输-将小鼠2细胞阶段的卵裂球分成两个不同的簇，称之为α和β。这些蛋白质组不对称早在受精卵阶段就可以检测到，在4细胞阶段加强，并与精子进入位点相关，暗示受精是一个对称性破坏事件。
将2细胞阶段的胚胎分成两半表明β卵裂球比α卵裂球具有更大的发育潜力。在人类2细胞胚胎中发现的类似聚类和蛋白质富集模式表明，这种早期不对称可能是保守的。
这些发现揭示了哺乳动物胚胎受精引发的先前未被认识的蛋白质组学预模式，对理解全能性和早期谱系偏见具有重要意义。
在哺乳动物中，受精卵经历一系列的卵裂分裂，产生胚胎细胞和胚胎外细胞类型。两个连续的命运决定对囊胚的形成至关重要：第一个决定将外层细胞从内细胞团（ICM）中分离出来，后者分化为滋养外胚层（TE），而第二个决定将内胚层再细分为外胚层和原始内胚层。
几十年来，人们一直认为所有的卵裂球在发育上都是相同的，因此，至少在16个细胞阶段之前，所有的卵裂球都具有相同的分化能力。此后，这种观点不断演变。越来越多的证据表明，早在公开的谱系承诺之前，卵裂球的全能性就逐渐而不平等地丧失了。
在小鼠中，谱系追踪显示，2细胞胚胎的姐妹卵裂球对胚胎和胚胎外谱系的贡献不相等。此外，将2细胞胚胎分裂成同卵的“半胚胎”表明，虽然一个卵裂球可以产生可存活的胚胎，但另一个通常不能。
类似的不对称在人类中也可见：体细胞突变的克隆分析推断跨组织的谱系表明，早期卵裂球对胚胎和胎盘的贡献不均匀。人类胚胎的直接谱系追踪进一步支持了这一点，表明大多数外胚层通常只产生于2细胞卵裂球中的一个，而两个卵裂球都有助于胚胎外组织。尽管有这些见解，这种早期不对称的分子基础仍然难以捉摸。
文章模式图（图源自Cell ）
在像果蝇这样的物种中，对称性破坏是由不对称的mRNA定位驱动的，导致蛋白质分布不均和细胞命运分化。在哺乳动物中，单细胞RNA测序揭示了卵裂球之间的转录水平差异，包括2细胞阶段的非编码RNA LincGET和4细胞阶段的Sox21。然而，这种RNA水平的不对称并不是在整个胚胎中一致观察到的，转录物丰度并不总是与组织或发育过程中的蛋白质水平相关。
哺乳动物胚胎单个卵裂球之间是否存在蛋白质组学差异仍是未知的。在其他模型中，如非洲爪蟾，单细胞质谱（MS）揭示了胚胎内早期卵裂球之间的蛋白质组学不对称，类似的方法已被用于描绘人类卵母细胞。然而，在小鼠中，蛋白质组学研究迄今为止依赖于大量质谱，这模糊了细胞间的异质性。
该研究使用单细胞和无标记质谱来检测小鼠和人类胚胎中单个卵裂球之间的蛋白质组学差异。研究人员早在受精卵和2细胞阶段就发现了惊人的蛋白质组不对称，揭示了卵裂球的两种可复制的蛋白质组状态，研究人员将其命名为α和β，以区分同一胚胎中的姐妹细胞。
重要的是，这些早期蛋白质组差异预测了卵裂球的发育潜力，并与受精过程中精子进入的位置相关。该研究结果为小鼠和人类早期胚胎提供了一个单卵裂球全蛋白质组数据集，揭示了以前未被识别的由受精触发的蛋白质组预模式。这种预模式与发育潜力的差异有关，为对称破坏、细胞命运偏差和全能性丧失的分子起源提供了见解。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01255-3
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