为何说吸烟是“隐形杀手”？Elife揭秘尼古丁驱动肠道干细胞癌变新机制，DBZ或带来治疗新曙光

在日常生活中，吸烟的危害如影随形，时刻威胁着人们的健康。那袅袅升起的烟雾中，隐藏着诸多致病因子，而尼古丁作为香烟的关键成分，更是备受瞩目。你是否想过，它在进入人体后，会在我们的肠道深处悄然引发怎样的“蝴蝶效应”呢？近期Elife的一项重磅研究Nicotine enhances the stemness and tumorigenicity in intestinal stem cells via Hippo-YAP/TAZ and Notch signal pathway聚焦尼古丁对肠道干细胞的影响，为肠道肿瘤的防治开辟了新的视角。

该研究以小鼠为实验模型，采用了体内外相结合的研究方法。在体内实验中，让小鼠长期饮用含200 μg/ml尼古丁的水，模拟吸烟状态。结果显示，尼古丁处理后，小鼠小肠绒毛长度缩短，但隐窝大小基本不变，同时肠道内分化细胞数量减少。进一步检测发现，小肠和大肠中Ki67阳性细胞显著增多，这表明细胞增殖活性增强。增殖性Olfm4阳性肠道干细胞在小肠中的数量也明显上升，且在特定基因标记的小鼠模型中，Lgr5+结肠干细胞数量增加，而Paneth细胞数量无明显改变。

体外实验则对小鼠肠道隐窝进行培养研究。当在培养体系中添加不同浓度尼古丁时，100 nM、1 µM、10 µM的尼古丁均能促进小肠隐窝形成类器官，1 µM尼古丁对结肠隐窝类器官形成也有积极作用。在将ISCs和Paneth细胞共同培养并添加诱导剂的实验里，来自尼古丁处理小鼠的ISCs形成的类器官集落数量远超对照组，且单独培养ISCs并添加尼古丁时同样能刺激类器官形成，而Paneth细胞在尼古丁处理与否的情况下，其功能无显著差异。

图1. NIC增强ISCs形成肠道类器官的能力

深入到分子机制层面，研究发现尼古丁主要通过与nAchRs相互作用发挥作用。其中，非选择性nAchR拮抗剂Mecamylamine可完全阻断尼古丁诱导的ISC衍生类器官形成，凸显了nAchR的关键地位。进一步对nAchR亚型分析表明，α7-nAchR是核心亚型。在ISCs中，尼古丁可显著上调α7-nAchR表达，添加α7-选择性nAchR激动剂能促进类器官集落形成，其拮抗剂则可抑制尼古丁的诱导作用。

图2. NIC的作用通过α7-烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）的α7亚基介导

在信号通路研究方面，尼古丁通过激活α7-nAchR和PKC，诱导了ISCs中的Hippo-YAP/TAZ和Notch信号通路。具体表现为，在尼古丁处理的小鼠隐窝中，YAP1和TAZ的蛋白及mRNA水平显著升高，Notch信号通路相关基因如Jagged1、HeyL、Hes1等表达也明显增加，而Paneth细胞中这些信号通路未被显著激活。使用Hippo-YAP/TAZ信号通路的TEAD特异性抑制剂K-975和Notch信号通路的γ-分泌酶抑制剂MK-0752处理细胞，可有效消除尼古丁诱导的类器官形成增加，充分证实了这些信号通路在尼古丁促进ISC增殖过程中的关键作用。

图3. Hippo-YAP/TAZ和Notch信号通路的失活抑制NIC诱导的小鼠集落形成

在肿瘤形成研究中，利用Lgr5^CreERT2 Apc^fl/fl小鼠模型，发现尼古丁显著增加了肠道息肉的数量和大小。而使用γ-分泌酶抑制剂DBZ处理后，息肉数量和β-catenin阳性腺瘤病变明显减少，有力地证明了DBZ对尼古丁诱导的肠道肿瘤具有抑制作用。

综上所述，本研究清晰地揭示了尼古丁通过α7-nAchR及Hippo-YAP/TAZ和Notch信号通路增强肠道干细胞的干性和致瘤性。这一成果不仅深化了我们对吸烟致肠道肿瘤机制的理解，更为肠道肿瘤的治疗提供了极具潜力的新靶点。未来，针对这些关键分子和信号通路的药物研发有望成为肠道肿瘤治疗的新方向，为肠道肿瘤患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Isotani R, Igarashi M, Miura M, et al. Nicotine enhances the stemness and tumorigenicity in intestinal stem cells via Hippo-YAP/TAZ and Notch signal pathway. Elife. 2025;13:RP95267. Published 2025 Jan 3. doi:10.7554/eLife.95267