Cell：新研究发现大分子凝聚在核仁中建立pH梯度

科学家们试图了解支配大分子凝聚体（macromolecular condensates）的物理和化学特性，如今他们有了一种重要的方法来测量这些神秘而又重要的细胞区室的 pH 值和其他新出现的特性。

大分子凝聚体是蛋白和核酸的聚集物。它们没有膜，根据需要聚在一起或分开。核仁是细胞中一个重要的凝聚体。它在细胞生理过程中发挥着重要作用，是核糖体产生的场所。

核糖体是由多种蛋白和 RNA 组成的集合体。遗传密码就是在核糖体中合成蛋白。核糖体生成受损和其他核小体功能障碍是癌症、神经变性和发育障碍的核心所在。

在一项新的研究中，美国华盛顿大学麦凯维工程学院生物分子凝聚体中心生物医学工程教授 Rohit Pappu及其同事们首次在凝聚体领域发现了核仁亚结构是如何组装的。这种组装在核仁内产生了独特的pH谱，他们测量了核仁凝聚体的pH值，并将其与附近的非核仁凝聚体（包括核斑点和卡哈尔体）的pH值进行了比较。他们报告说，核仁的独特蛋白组成使其具有酸性特征，而核斑点的pH值与细胞核相同，卡哈尔体的pH值则更为碱性。

相关研究结果于2024年3月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Macromolecular condensation organizes nucleolar sub-phases to set up a pH gradient”。

基于来自斯坦福大学生物工程副教授Emma Lundberg实验室的空间蛋白质组学数据，以及麦凯维工程学院研究员Kiersten Ruff和Pappu实验室同事们开发的新算法，这些作者确定了独特的“分子语法”，包括许多核仁蛋白的一个关键定义特征——具有较长酸性氨基酸片段的蛋白的存在。他们推断，这一定有助于将氢质子带入核仁（pH 值是质子活性的测量值）。

大分子凝聚体就像一群人聚集在会议大厅里。没有墙壁把它们固定在一起，只有由几个关键人物——“支架”领导的闪闪发光的对话。一群聚集在一起的分子使得凝聚体具有涌现性质（emergent properties），例如核仁内部的 pH 值。

大分子凝聚体的形成过程如今被这些作者称为凝聚。这结合了相分离——想想油和水的去混合以及喜欢相互结合的分子之间的粘性相互作用。论文第一作者、Pappu实验室博士后研究员Matthew King说，“特定的相互作用和不同的溶解度的组合确定了生物大分子。凝聚涉及这些相互作用的总和，这就产生了所谓的涌现性质。”

这项新研究为理解“涌现性质（整体大于部分之和）”如何产生凝聚体特有的“物理化学条形码”提供了一个起点。King 说，凝聚体与周围核质之间的 pH 值差异会产生梯度，而“pH 值梯度会产生质子动力（proton motive force）”。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.02.029

King补充说，“这种质子动力，它的测量值为每个质子-88 mJ，可能会促进RNA和蛋白分子的定向移动，这是核糖体组装的关键第一步。”

Pappu 认为，这项新的研究“为许多生物化学家认为凝聚体概念面临的挑战提供了一个优雅的解决方案”。

细胞反应需要特异性。每个生化反应都必须在正确的时间、正确的地点进行，而且必须涉及特定的蛋白和核酸。Pappu说，“凝聚体常常被批评为非特异性的小球。”得益于这项新研究，这些球状物显然具有特定的理化特性。

Pappu 指出，“我们如今有证据表明，大分子凝聚体的不同组成偏向会产生不同的理化环境，这可能为生化特异性提供了基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Matthew R. King et al. Macromolecular condensation organizes nucleolar sub-phases to set up a pH gradient. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.02.029.

Engineers manage a first: Measuring pH in cell condensates
https://phys.org/news/2024-03-ph-cell-condensates.html