Science子刊：吸烟致癌的新方式——抑制抗癌蛋白，诱发癌症并使其更难治疗

近日，加拿大安大略癌症研究所的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Mutational processes of tobacco smoking and APOBEC activity generate protein-truncating mutations in cancer genomes 的研究论文。

这项研究发现了吸烟导致癌症的一种新方式——吸烟会增加“无义突变”，导致蛋白质编码的提前终止，而这种突变在“肿瘤抑制因子”中尤其普遍，从而破坏了人体的抗癌保护机制，也使治疗变得更加困难。

论文第一作者 Nina Adler 博士表示，这项研究表明，吸烟与DNA的变化有关，这些变化会扰乱肿瘤抑制因子的形成，缺少这些肿瘤抑制因子，异常细胞就可以不受细胞防御系统的控制而继续生长，癌症也就可以更容易地发展。

在这项研究中，研究团队使用强大的计算工具分析了来自18种不同类型癌症的12341个癌症基因组单碱基替换（SBS）信号对蛋白质编码的影响，

分析结果显示，“停止增益突变”（stop-gain mutations，也就是无义突变）在吸烟的单碱基替换（SBS）信号、APOBEC胞苷脱氨酶和活性氧（ROS）中强烈富集。这些突变过程改变特定的三核苷酸上下文序列，导致编码丝氨酸和谷氨酸的密码子替换为终止密码子，导致蛋白质合成的提前终止。这种突变经常影响癌症标志通路和肿瘤抑制因子（例如P53、FAT1和APC）。

他们随后研究了吸烟的多少是否会产生影响。果不其然，分析表明，吸烟越多，这些有害突变就越多，最终会使癌症变得更加复杂，更难治疗。而APOBEC驱动的“停止增益突变”富集于YTCA基序，并与APOBEC3A表达相关。这些结果研究揭示了“停止增益突变”扩增是一种遗传机制，内源性和致癌突变过程直接导致蛋白质功能丧失、肿瘤发生和肿瘤异质性。

论文通讯作者 Jüri Reimand 教授表示，烟草对我们的DNA造成了很大的损害，这可能会对我们的细胞功能产生重大影响。而这项研究强调了吸烟实际上是如何使作为我们细胞构建模块的关键蛋白质失活的，以及它对我们的长期健康的影响。

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）2020年全球癌症负担数据，肺癌是全世界范围内年发病人数第二（220万）和年死亡人数第一（180万）的癌症。

吸烟是导致绝大多数肺癌的主要原因，每个人都知道，吸烟可能导致癌症，但进一步在分子水平解释这种吸烟致癌的作用机制，是理解我们的生活方式如何影响患癌风险的重要一步。

这项最新研究进一步证明了吸烟对我们身体造成的巨大损害，也为戒烟是正确的选择提供了进一步证据。