PNAS：癌症免疫疗法的新突破！DDX54或有望成为关键靶点

在癌症治疗的战场上，免疫检查点抑制剂（ICI）如同一位英勇的战士帮助免疫细胞更有效地攻击癌细胞。然而其也面临一个尴尬的困境：在所有接受治疗的患者中，仅有不到20%的患者能从中获益。这意味着大多数患者在满怀希望地接受治疗后，却不得不面对治疗无效的残酷现实。这种低响应率的现状无疑给癌症治疗蒙上了一层阴影，也让科学家们迫切地寻找新的策略来提高免疫治疗的效果，从而让更多的患者能够重燃生命的希望。

免疫疗法，尤其是通过抗PD-1或抗PD-L1抗体来激活免疫系统攻击癌细胞的方法，被认为是癌症治疗领域的一次革命性突破。然而肿瘤突变负荷（TMB）作为预测免疫治疗响应的关键生物标志物却在实际应用中暴露出明显的局限性。尽管高TMB的肿瘤理论上应该对免疫检查点抑制剂有更好的反应，但仍有约30%的肿瘤被归类为“免疫沙漠型”肿瘤，即尽管TMB高，但机体的免疫细胞仍难以浸润到肿瘤内部，从而就会导致治疗效果不佳。这种免疫细胞浸润受限的现象使得免疫治疗在这些患者中难以发挥应有的作用，这就极大地限制了免疫治疗的广泛应用。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden”的研究报告中，来自韩国科学技术院等机构的科学家们通过深入研究免疫逃逸肺癌患者的转录组和基因组数据，并运用系统生物学技术推断基因调控网络，成功地将DDX54鉴定为肺癌细胞免疫逃逸的关键调控因子，结果发现，通过抑制DDX54就能显著增加免疫细胞对肿瘤的浸润，并显著提高免疫治疗的效果。

这项研究中，研究人员通过对同种异体小鼠模型进行研究后发现，抑制DDX54就能显著增加抗肿瘤免疫细胞（如T细胞和自然杀伤细胞）的浸润，并极大地改善对免疫治疗的反应。利用单细胞转录组学和空间转录组学分析进一步显示，针对DDX54的联合治疗能促进T细胞和记忆T细胞的分化，这些细胞能抑制肿瘤生长同时减少调节性T细胞和耗竭T细胞的浸润，而且其通常还会促进肿瘤的生长。从机制上讲，抑制DDX54就能失活JAK-STAT、MYC和NF-κB等信号通路，从而下调免疫逃逸蛋白CD38和CD47的表达，这不仅减少了促进肿瘤发展的循环单核细胞的浸润，还促进了发挥抗肿瘤作用的M1型巨噬细胞的分化。

这项研究不仅成功识别了一个隐藏在癌细胞复杂分子网络中的关键调控因子DDX54，还通过系统生物学的方法将信息技术和生物技术相结合，从而为人类的癌症治疗提供了一种全新的策略。通过靶向DDX54，科学家们就有望开发出一种新型治疗策略，能使原本对免疫治疗产生耐药性的癌症重新变得敏感，这一研究发现不仅有望打破免疫治疗的瓶颈，还为那些在传统免疫治疗中无响应的患者带来了新的希望。此外，这项技术目前已经转让给了创业公司BioRevert Inc，而且正在作为伴随治疗药物进行开发，预计将在2028年进入临床试验阶段，这一进展无疑为癌症患者带来了新的曙光，也为免疫治疗领域注入了新的活力。

随着科学家们发现DDX54作为肺癌细胞免疫逃逸的关键调控因子，我们有理由相信，未来癌症治疗将更加精准化和个性化；通过深入了解癌细胞的免疫逃逸机制并开发针对这些机制的靶向治疗策略，科学家们有望提高免疫治疗的响应率，并让更多患者能从免疫治疗中受益。

研究者Kwang-Hyun Cho教授表示，这一研究发现不仅是肺癌免疫疗法的重大突破，也为其它类型癌症患者的治疗提供了新的思路。通过系统生物学的方法，我们就能更好地理解癌细胞的复杂分子网络从而发现更多隐藏的关键调控因子，为癌症治疗带来更多的可能性。最后，研究者表示，DDX54的发现或许仅仅是冰山一角，未来还有更多的未知等待科学家们去揭开。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jeong-Ryeol Gong,Jungeun Lee,Younghyun Han, et al. DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI:10.1073/pnas.2412310122