上海交通大学医学院米军课题组揭示了乳腺癌症治疗的潜在靶点

谷氨酰胺代谢增加是癌症的一个特征。增殖的肿瘤细胞利用谷氨酰胺的碳来产生能量，利用谷氨酰胺的氮来生物合成非必需氨基酸、核苷酸和其他分子。谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT2）催化丙氨酸和α-酮戊二酸（α-KG）之间的可逆转氨作用，在细胞谷氨酰胺分解代谢过程中产生丙酮酸和谷氨酸。谷氨酸可以进一步转化为γ-氨基丁酸（GABA）。

GABA信号传导在外周器官的细胞分化和增殖以及肿瘤发生中起着至关重要的作用。然而，它在肿瘤转移中的作用是有争议的。GABA被证明通过诱导细胞外金属蛋白酶（MMPs）来促进肿瘤细胞迁移，而早期研究表明GABA对交感神经驱动的癌症有很强的抑制作用。到目前为止，GABA信号如何调节肿瘤转移的详细机制尚不清楚。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923530/    

近日，来自上海交通大学的研究者们在Theranostics.杂志上发表了题为“The delta subunit of the GABA_A receptor is necessary for the GPT2-promoted breast cancer metastasis”的文章，该研究表明GPT2通过上调GABA激活GABA_AR-PKC-CREB信号通路促进癌症转移，提示它是乳腺癌症治疗的潜在靶点。

采用创面愈合和transwell实验分析乳腺癌细胞在体外的迁移和侵袭。在RNA测序后利用基因本体分析来发现相关的分子功能。在磷蛋白富集后进行质谱分析，以发现相关的转录因子。最重要的是，使用尾静脉模型和乳腺条件Gpt2^-/-自发肿瘤小鼠模型来评估Gpt2对乳腺癌症体内转移的影响。

研究结果表明：GPT2过表达增加GABA的含量，并通过激活GABA_A受体促进癌症转移。在异种移植和转基因小鼠模型中，δ亚单位GABRD对于GPT2/GABA诱导的乳腺癌症转移是必需的。Gpt2基因敲除可减少基因Gpt^2-/-乳腺癌症小鼠的肺转移，并延长荷瘤小鼠的总体生存期。从机制上讲，GPT2诱导的GABA_A受体激活通过开启其相关的钙通道来增加Ca²⁺内流，并且激增的细胞内钙触发PKC-CREB途径激活。活化的转录因子CREB通过上调转移相关基因的表达，如PODXL、MMP3和MMP9，加速癌症转移。

GPT2基因敲除抑制小鼠乳腺癌症转移

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923530/   

综上所述，该研究表明GPT2通过增加GABA分泌来激活GABA_A受体。钙流入触发的CREB对乳腺癌症转移至关重要，这表明谷氨酰胺代谢调节乳腺癌症转移，GABA_A受体是乳腺癌症治疗的潜在靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Na Li et al. The delta subunit of the GABAA receptor is necessary for the GPT2-promoted breast cancer metastasis Theranostics. 2023 Feb 21;13(4):1355-1369. doi: 10.7150/thno.80544.