Mol Psych：科学家发现能抵御帕金森疾病发生的新型遗传突变 有望帮助开发新型靶向性疗法

线粒体DNA单核苷酸多态性（mtSNPs）与帕金森疾病患病风险降低之间存在一定关联，但其背后的机制目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为“A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson's disease”的研究报告中，来自南加州大学等机构的科学家们通过研究发现，一种小型蛋白质中此前未被识别的基因突变或许能为抵御帕金森疾病提供重要的保护，且有望帮助研究人员开发新型潜在的治疗方法。

这种突变位于一种名为SHLP2的线粒体微型蛋白中，其被发现在抵御帕金森疾病上有高度的保护作用，携带这种突变的个体患帕金森疾病的可能性是未携带者的一半，这种蛋白质的突变形式相对罕见，其主要存在于欧洲血统的人群中。早在2016年，研究人员就首次在细胞的线粒体中发现了SHLP2，而且此前研究也表明，SHLP2与保护机体抵御包括癌症在内的衰老相关的疾病有关，而且帕金森疾病患者中的微蛋白的水平会发生改变，当机体试图对抗帕金森疾病的病理学表现时，其水平就会上升，但随着疾病进展，这种微蛋白往往无法增加额外的产量。

这项最新研究基于研究人员此前的线粒体研究基础上，其代表了长寿科学、精准健康和微蛋白交叉领域的又一进步；研究者Cohen说道，这项研究促进了我们对人们为何会患上帕金森疾病以及如何开发针对这种疾病的新型疗法的理解；此外，由于大多数研究都是在细胞核中已经建立的蛋白编码基因上进行的，因此其强调了探索线粒体来源的微蛋白作为预防和治疗衰老疾病的新方法的相关性。文章中，研究人员进行了一系列实验，利用实验室所开发的微蛋白管路，从大数据驱动的分析开始进行研究，旨在识别参与疾病发生的突变体；随后研究人员将来自健康退休研究、心血管健康研究和弗雷明汉心脏研究计划中的数千名人类研究对象筛选为SHLP2突变体携带者。

科学家发现能抵御帕金森疾病发生的新型遗传突变 有望帮助开发新型靶向性疗法。

图片来源：Molecular Psychiatry (2024). DOI:10.1038/s41380-023-02344-0

通过比较帕金森疾病患者和对照个体机体线粒体DNA的遗传突变，研究人员发现，1%的欧洲人群机体中存在一种高度保护性的突变体，这种突变体能将机体帕金森疾病的患病风险降低两倍，即为平均水平的50%。接下来，研究人员发现，这种自然发生的突变会导致SHLP2中氨基酸序列和蛋白质结构发生改变，这种突变（SNP）从本质上来讲是一种“功能增益”（gain-of-function）突变，其与SHLP2的高表达直接相关，同时也能使微蛋白更为稳定，基于研究人员的发现，与更为常见的类型相比，SHLP2突变体具有较高的稳定性，并能提供增强保护力来抵御线粒体的功能异常。

研究人员还利用靶向质谱技术来识别神经元中微型肽类的存在，结果发现，SHLP2能特异性地结合称之为线粒体复合体1的酶类，该酶对于机体生命至关重要，其功能下降不仅与帕金森疾病发生相关，还与中风和心脏病发作直接相关。SHLP2突变体稳定性的增加意味着微蛋白能更加稳定地结合线粒体复合体1，从而防止酶活性下降并减少线粒体的功能障碍，基于本文研究，SHLP2突变形式的益处或能在人类组织样本和帕金森疾病小鼠模型的体外实验中被观察到。

最后研究者表示，我们的研究数据强调了一种特定基因突变体的生物学效应，以及这种突变可能降低机体帕金森疾病风险的潜在分子机制，相关研究发现或能为开发新型疗法并理解线粒体微蛋白中的其它突变提供一定的路线图。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kim, SJ., Miller, B., Hartel, N.G. et al. A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson’s disease. Mol Psychiatry (2024). doi：10.1038/s41380-023-02344-0