中国医科大学第一医院泌尿外科朱育焱团队揭示了miR-138-2是一个新的致癌NOTCH1途径的表观遗传调节因子

肾细胞癌(RCC)是近年来发病率和死亡率呈上升趋势的恶性肿瘤之一。例如，到2023年，全球肾癌发病率将超过72,000。肾透明细胞癌的发病率占肾细胞癌的75-80%。尽管靶向治疗如靶向VEGFR/PDGFR酪氨酸激酶和mTOR通路，以及免疫治疗(pembrolizumab、ipilumab、nivolumab)显著改善了转移性肾细胞癌的预后，但30%的转移性肾细胞癌患者对分子靶向药物表现出原始耐药。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02625-0

近日，来自中国医科大学第一医院泌尿外科朱育焱团队在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“HES1-mediated down-regulation of miR-138 sustains NOTCH1 activation and promotes proliferation and invasion in renal cell carcinoma”的文章，该研究表明miR-138-2是一个新的致癌NOTCH1途径的表观遗传调节因子，由HES1、miR-138-2和NOTCH1组成的潜在反馈调控环参与了肾癌的恶性发展。从临床的角度来看，这种反馈调节回路可能是治疗肾癌患者的一个有前途的治疗靶点。

虽然NOTCH1通路的异常激活导致肾细胞癌(RCC)的恶性进展，但在致癌前NOTCH1/HES1轴潜在作用背后的确切分子机制仍不清楚。在本研究中，研究者研究了肿瘤抑制因子miR-138-2在NOTCH1-HES1介导的促进肾细胞癌中的调节作用。

本研究采用生物信息学、异种移植小鼠模型、芯片分析、荧光素酶报告分析、功能实验、实时定量聚合酶链式反应和Western印迹分析等方法，探讨miR-138-2在NOTCH1-HES1介导的促进肾细胞癌中的作用机制，并进一步探索miR-138-2的联合治疗策略。

MiR-138表达下调与NOTCH1/HES1调节轴异常增强呈正相关。在机制上，HES1直接与miR-138-2启动子区结合，从而减弱miR-138-5p和miR-138-2-3p的转录。进一步的分析表明，miR-138-5p和miR-138-2-3p通过直接靶向APH1A、MAML1和NOTCH1而协同损伤致癌的NOTCH1通路。

miR-138-2模型调控正常细胞的Noch信号通路(左)和肿瘤细胞的HES1-miR-138-2-NOTCH1正反馈环(右)

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02625-0

综上所述，本研究首次发现HES1介导miR-138-2的下调增强了致癌的NOTCH1信号通路。监测HES1/miR-138-2/NOTCH1调节轴的状态有助于准确预测疾病复发的风险，miR-138-2有望成为开发新的治疗策略的候选基因。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shuangjie Liu et al. HES1-mediated down-regulation of miR-138 sustains NOTCH1 activation and promotes proliferation and invasion in renal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 28;42(1):72. doi: 10.1186/s13046-023-02625-0.