Circ Res | 天津医科大学何金龙/李广平/刘彤发现C型利钠肽改善巨噬细胞炎症反应和动脉粥样硬化的潜在机理
来源：生物探索 2024-03-14 13:45
该研究发现急性冠脉综合征患者血浆CNP水平随着冠状动脉粥样硬化负担的增加而下降。在ApoE - / -小鼠中，增加CNP水平的药理学或遗传学方法可减少动脉粥样硬化斑块的形成并增强斑块的稳定性。
天津医科大学何金龙、李广平及刘彤共同通讯在Circulation Research（IF 20）在线发表题为“CNP Ameliorates Macrophage Inflammatory Response and Atherosclerosis”的研究论文，该研究发现CNP改善巨噬细胞炎症反应和动脉粥样硬化。该研究观察到血浆CNP浓度与患者冠状动脉粥样硬化负担呈负相关。
在早期动脉粥样硬化斑块中，CNP主要积聚在巨噬细胞中，但在晚期斑块中显著减少。在ApoE−/−小鼠中，通过渗透泵或基因过表达补充CNP可改善动脉粥样硬化斑块的形成并增强斑块的稳定性。CNP促进抗炎巨噬细胞表型和efferocytic，减少泡沫细胞形成和坏死。
在机制上，研究发现CNP可以通过增强脯氨酸羟化酶结构域蛋白2与HIF-1α的相互作用来加速巨噬细胞中HIF-1α的降解。此外，还观察到CD36结合CNP并介导其在巨噬细胞中的内吞作用。此外，还证明了LCZ696(一种最近被批准用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭的口服生物可利用药物)的管理可以增强CNP的生物活性并改善动脉粥样硬化斑块的形成。该研究表明，CNP通过促进HIF-1α降解，增强斑块稳定性，减轻巨噬细胞炎症反应，提示CNP具有新的动脉粥样硬化保护作用。提高CNP的生物活性可能为治疗相关疾病提供一种新的药理策略。
尽管近几十年来动脉粥样硬化性心血管疾病的预后得到了广泛改善，但动脉粥样硬化性心血管疾病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。即使在胆固醇显著降低后，炎症仍然是动脉粥样硬化病变发生和发展的重要因素。在动脉粥样硬化的早期阶段，单核细胞聚集到斑块中，吞噬修饰和保留的脂蛋白，将其转化为炎性巨噬细胞泡沫细胞。
在晚期斑块中，巨噬细胞凋亡和 坏死性凋亡有助于坏死核心的形成，而efferocysis水平的降低促进核心的生长。因此，了解巨噬细胞表型和功能的机制对于制定针对动脉粥样硬化炎症的治疗策略至关重要。
模式图（Credit: Circulation Research）
CNP (C型利钠肽)是一种22个氨基酸的肽，由CNP前原通过信号肽酶和内源性蛋白酶furin裂解产生。内皮源性CNP的破坏与血管功能障碍和高血压有关。此外，CNP抑制白细胞募集和血小板聚集，从而对血管壁产生潜在的抗炎作用。研究表明，局部应用CNP可减少兔颈动脉内新生内膜的形成。CNP可减弱ox-LDL(氧化低密度脂蛋白)诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)迁移，然而，CNP在动脉粥样硬化形成和斑块稳定性中的作用和机制尚不完全清楚。
该研究发现急性冠脉综合征患者血浆CNP水平随着冠状动脉粥样硬化负担的增加而下降。在ApoE - / -小鼠中，增加CNP水平的药理学或遗传学方法可减少动脉粥样硬化斑块的形成并增强斑块的稳定性。CNP促进抗炎巨噬细胞表型和efferocytic，减少泡沫细胞形成和坏死。在机制上，发现CNP通过增强脯氨酸羟化酶结构域蛋白2与HIF-1α之间的相互作用，通过下调HIF-1α的表达来抑制炎症性巨噬细胞表型。此外，研究结果表明CD36可能参与巨噬细胞介导CNP摄取。该研究显示CNP在巨噬细胞炎症反应和动脉粥样硬化中起关键作用，表明CNP治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的潜力。
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