JCI：中山大学郑利民等合作揭示脾脏髓外造血驱动免疫抑制的新机制
来源：iNature 2026-10-16 10:11
这些发现揭示了一个自我传播的中性粒细胞–HSPC反馈回路，局部维持促肿瘤脾脏髓系生成，并为靶向中性粒细胞至祖细胞信号以正常化抗肿瘤免疫提供了依据。
脾脏髓系生成在癌症中提供免疫抑制性髓系细胞，但其局部调控仍不清楚。
2026年10月6日，中山大学郑利民、吴翀、南方医科大学李勇共同通讯在Journal of Clinical Investigation在线发表题为Neutrophil-progenitor feedback sustains splenic myelopoiesis and promotes immune evasion in cancer的研究论文。该研究鉴定了一个中性粒细胞与造血干祖细胞（HSPCs）之间的自我放大环路，该环路维持脾脏髓系生成。
肿瘤相关中性粒细胞产生活性氧（ROS），在脾脏中创建氧化应激环境，激活邻近HSPCs中的FOXO1，驱动DRP1介导的线粒体分裂，将HSPCs重编程为髓系偏向扩增和免疫抑制输出。子代中性粒细胞强化脾脏氧化应激并延续这一环路。
癌症日益被认为是一种系统性疾病，它重编程宿主造血，助长免疫抑制性中性粒细胞、单核细胞和髓系来源抑制细胞（MDSCs）的产生，从而削弱抗肿瘤免疫。除骨髓（BM）外，许多实体瘤建立脾脏髓外造血，其中造血干细胞和祖细胞（HSPCs）异常扩增并获得髓系偏向性命运。
近期研究已确立，荷瘤宿主中的脾脏HSPCs在组成和功能上不同于骨髓来源的对应细胞，前者致力于产生具有更强抑制能力的中性粒细胞/MDSCs。这种脾脏髓系生成活性与不良临床结局相关，而破坏脾脏髓外造血可正常化抗肿瘤免疫并增强免疫治疗疗效。然而，脾脏髓外造血的精确机制仍不完全清楚。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation）
在此，研究人员鉴定出中性粒细胞与造血干细胞和祖细胞（HSPCs）之间的一个自我放大回路，维持脾脏髓系生成。肿瘤相关中性粒细胞产生活性氧（ROS）并在脾脏中营造氧化应激微环境，激活邻近HSPCs中的FOXO1并驱动DRP1介导的线粒体分裂，将HSPCs重编程为髓系偏向性扩增和免疫抑制性输出。
子代中性粒细胞增强脾脏氧化应激并延续这一循环。Cybb的基因消融或脾脏靶向ROS清除抑制FOXO1激活并保持HSPCs中融合的线粒体形态。
一致地，阻断FOXO1或DRP1可防止线粒体分裂并减少产ROS髓系细胞的生成。此类干预减少脾脏髓系生成，削减脾脏中抑制性髓系细胞的产生及其向肿瘤的浸润，并增强细胞毒性T细胞活性，从而恢复抗肿瘤免疫并抑制肿瘤进展。对癌症患者脾脏样本的分析，连同脐血HSPC和中性粒细胞共培养实验，支持这一中性粒细胞–ROS–HSPC轴的人类相关性。
这些发现揭示了一个自我传播的中性粒细胞–HSPC反馈回路，局部维持促肿瘤脾脏髓系生成，并为靶向中性粒细胞至祖细胞信号以正常化抗肿瘤免疫提供了依据。
参考消息： https://www.jci.org/articles/view/204067
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