Cell：解析出人细胞中BAF复合物的三维结构
来源：本站原创 2020-10-20 10:33
2020年10月20日讯/生物谷BIOON/---一种称为BAF复合物的关键分子“机器”可改变DNA的结构，并且在癌症和其他一些疾病中经常发生突变。在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所、洛克菲勒大学和华盛顿大学的研究人员构建出这种复合物的一种前所未有的三维结构模型。他们首次报告了首批直接从人体细胞中纯化出的处于天然状态下的BAF复合物的三维结构“图
2020年10月20日讯/生物谷BIOON/---一种称为BAF复合物的关键分子“机器”可改变DNA的结构，并且在癌症和其他一些疾病中经常发生突变。在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所、洛克菲勒大学和华盛顿大学的研究人员构建出这种复合物的一种前所未有的三维结构模型。他们首次报告了首批直接从人体细胞中纯化出的处于天然状态下的BAF复合物的三维结构“图片”，这就让人们有机会将成千上万种癌症相关突变在空间上对应到这个复合物的特定位置上。相关研究结果于2020年10月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms”。论文通讯作者为达纳-法伯癌症研究所的Cigall Kadoch博士、洛克菲勒大学的Frank DiMaio博士和华盛顿大学的Thomas Walz博士。
Kadoch说，“在此之前，关于这种复合物在我们细胞的细胞核内的实际面貌的三维结构模型或者说‘图片’仍然是不清晰的。”这些研究人员说，这些新获得的模型“代表了迄今为止解析出的人类BAF复合物的最完整的图片。”
这些新的发现“为理解BAF复合物成分发生的与人类疾病相关的突变提供了关键的基础，这些突变存在于20%以上的人类癌症、一些智力残疾和神经发育障碍中。”这些新见解可能有助于科学家们了解组成这种复合物的蛋白发生的突变是如何导致对DNA的正常调控受到破坏，因而有潜力破坏细胞中的基因表达，这有可能导致细胞癌变和形成肿瘤。比如，BAF复合物发生的突变是滑膜肉瘤、恶性横纹肌瘤等罕见儿童癌症的唯一原因，也是卵巢癌、肺癌等常见癌症的原因之一。
作为一种“分子机器”，BAF复合物本质上是一组重塑细胞中DNA包裹方式的蛋白。它由12个蛋白亚基组成。Kadoch说，以前试图获得BAF复合物的三维结构模型的尝试是针对实验室中经过基因改造的蛋白分子，“这无法重现整个复合物”。她说，自2014年以来，她和她的同事们一直在尝试解析BAF的三维结构，他们的主要目标是构建一种结构模型，以便帮助他们了解突变的影响，并最终帮助根据突变在BAF结构“图片”上的位置进行分类。她说，从人类细胞中提取BAF复合物是一个巨大的挑战：“我们设计了一种新的方法来纯化这种复合物---这花了好几年时间”。
BAF是几种通过修改染色质（由DNA和蛋白组成）来调节基因表达的分子“机器”之一。染色质是将长长的含有基因的DNA链更紧密压缩形成的。一个细胞中含有数十万个染色质修饰复合物，BAF就是其中的一种。BAF发生的突变虽然不会改变DNA基因密码而导致癌症，但会破坏DNA的拓扑结构和易接近性，从而导致基因表达异常和恶性肿瘤生长。
这些研究人员结合使用了几种强大的新分析工具，构建出BAF复合物作为单个孤立的复合物时和与核小体结合在一起时的结构模型。核小体是染色质的卷轴状单元，DNA片段缠绕在核小体周围。与核小体结合是BAF复合物重塑染色质和影响基因表达的必要条件。他们用来获得与核小体结合的BAF结构的最新和最有用的工具之一是低温电镜（cryo-EM）。作为电子显微镜的一种形式，它可以在天然环境中构建分子的高分辨率模型，并且正在引发结构生物学变革。在这种情况下，人类的BAF复合物太过复杂和灵活，单靠这种方法无法产生高分辨率的结构，但当与另外两种方法（交联质谱和同源建模）相结合时，亚基之间的结构连接变得更加清晰。
Kadoch和她的同事们报告说，BAF复合物由三个模块组成，这三个模块形成“C”形结构，并像木匠用C形夹把木头块固定在一起一样夹住核小体。他们发现，BAF结构中夹住核小体的两个区域是经常发生致癌突变的“热点”，并通过实验说明突变如何破坏BAF复合物对染色质的正常调控。他们还在这种复合物中发现了已知癌症突变的其他位点，其中，这些已知的癌症突变包含在一个称为COSMIC（Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, 癌症体细胞突变目录）的数据库中，在结构上“簇集”在一起，并揭示了它们的功能。
Kadoch说，“在BAF复合物的结构上绘制这样的突变图谱并并了解它们的功能影响几十年来一直是这个领域的一个主要的、未被满足的目标。这标志着一个时代的开始，在这个时代里，我们将能够对确定特定肿瘤特征和提供治疗机会的突变进行功能性分类。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Nazar Mashtalir et al. A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.051.
2.New 3-D model of a DNA-regulating complex in human cells provides cancer clues
https://medicalxpress.com/news/2020-10-d-dna-regulating-complex-human-cells.html
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.051。
Kadoch说，“在此之前，关于这种复合物在我们细胞的细胞核内的实际面貌的三维结构模型或者说‘图片’仍然是不清晰的。”这些研究人员说，这些新获得的模型“代表了迄今为止解析出的人类BAF复合物的最完整的图片。”
这些新的发现“为理解BAF复合物成分发生的与人类疾病相关的突变提供了关键的基础，这些突变存在于20%以上的人类癌症、一些智力残疾和神经发育障碍中。”这些新见解可能有助于科学家们了解组成这种复合物的蛋白发生的突变是如何导致对DNA的正常调控受到破坏，因而有潜力破坏细胞中的基因表达，这有可能导致细胞癌变和形成肿瘤。比如，BAF复合物发生的突变是滑膜肉瘤、恶性横纹肌瘤等罕见儿童癌症的唯一原因，也是卵巢癌、肺癌等常见癌症的原因之一。
作为一种“分子机器”，BAF复合物本质上是一组重塑细胞中DNA包裹方式的蛋白。它由12个蛋白亚基组成。Kadoch说，以前试图获得BAF复合物的三维结构模型的尝试是针对实验室中经过基因改造的蛋白分子，“这无法重现整个复合物”。她说，自2014年以来，她和她的同事们一直在尝试解析BAF的三维结构，他们的主要目标是构建一种结构模型，以便帮助他们了解突变的影响，并最终帮助根据突变在BAF结构“图片”上的位置进行分类。她说，从人类细胞中提取BAF复合物是一个巨大的挑战：“我们设计了一种新的方法来纯化这种复合物---这花了好几年时间”。
BAF是几种通过修改染色质（由DNA和蛋白组成）来调节基因表达的分子“机器”之一。染色质是将长长的含有基因的DNA链更紧密压缩形成的。一个细胞中含有数十万个染色质修饰复合物，BAF就是其中的一种。BAF发生的突变虽然不会改变DNA基因密码而导致癌症，但会破坏DNA的拓扑结构和易接近性，从而导致基因表达异常和恶性肿瘤生长。
这些研究人员结合使用了几种强大的新分析工具，构建出BAF复合物作为单个孤立的复合物时和与核小体结合在一起时的结构模型。核小体是染色质的卷轴状单元，DNA片段缠绕在核小体周围。与核小体结合是BAF复合物重塑染色质和影响基因表达的必要条件。他们用来获得与核小体结合的BAF结构的最新和最有用的工具之一是低温电镜（cryo-EM）。作为电子显微镜的一种形式，它可以在天然环境中构建分子的高分辨率模型，并且正在引发结构生物学变革。在这种情况下，人类的BAF复合物太过复杂和灵活，单靠这种方法无法产生高分辨率的结构，但当与另外两种方法（交联质谱和同源建模）相结合时，亚基之间的结构连接变得更加清晰。
Kadoch和她的同事们报告说，BAF复合物由三个模块组成，这三个模块形成“C”形结构，并像木匠用C形夹把木头块固定在一起一样夹住核小体。他们发现，BAF结构中夹住核小体的两个区域是经常发生致癌突变的“热点”，并通过实验说明突变如何破坏BAF复合物对染色质的正常调控。他们还在这种复合物中发现了已知癌症突变的其他位点，其中，这些已知的癌症突变包含在一个称为COSMIC（Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, 癌症体细胞突变目录）的数据库中，在结构上“簇集”在一起，并揭示了它们的功能。
Kadoch说，“在BAF复合物的结构上绘制这样的突变图谱并并了解它们的功能影响几十年来一直是这个领域的一个主要的、未被满足的目标。这标志着一个时代的开始，在这个时代里，我们将能够对确定特定肿瘤特征和提供治疗机会的突变进行功能性分类。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Nazar Mashtalir et al. A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.051.
2.New 3-D model of a DNA-regulating complex in human cells provides cancer clues
https://medicalxpress.com/news/2020-10-d-dna-regulating-complex-human-cells.html
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